背景：
免疫炎症反应与增加的亚硝基氧化应激有关。这一机制综述的目的是检查:(a)氧化还原敏感转录因子和酶的作用，ROS/RNS的产生，以及细胞抗氧化剂的活性在巨噬细胞，树突状细胞，中性粒细胞，T细胞，B细胞和自然杀伤细胞的激活和性能;(b)高密度脂蛋白(HDL)、载脂蛋白A1 (ApoA1)、对氧磷酶-1 (PON1)和氧化磷脂在调节免疫反应中的作用;(c)高亚硝基化和慢性亚硝基氧化应激对免疫反应的不利影响。免疫-炎症反应中的氧化还原变化是由核因子-κB、HIF1α、雷帕霉素的机制靶点、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路、丝裂原激活的蛋白激酶、5' AMP激活的蛋白激酶和过氧化物酶体增殖物激活的受体调控的。单个免疫细胞的性能和存活受氧化还原控制，取决于细胞内和细胞外ROS/RNS水平。它们深受细胞抗氧化剂的影响，包括谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统，核因子红系2相关因子2，高密度脂蛋白/ApoA1/PON1复合体。慢性亚硝基氧化应激和高亚硝基化会抑制这些抗氧化系统的活性、三羧酸循环、线粒体功能和免疫细胞的代谢。
简介：
2022年9月2日，来自澳大利亚维多利亚州吉隆巴原卫生学院医学院的Michael Maes教授课题组在Cell Mol Immunol（一区）杂志上发表题为“Redox regulation of the immune response”的文章[1]。氧化还原相关机制调节免疫细胞的代谢重编程、巨噬细胞和T辅助细胞极化、吞噬、促抗炎细胞因子的产生、免疫训练和耐受、趋化性、病原体感知、抗病毒和抗菌作用、Toll样受体活性和内毒素耐受。
主要结果：
参与巨噬细胞活化的代谢重编程和氧化还原因子。
巨噬细胞的代谢重编程。
巨噬细胞可能被细胞因子、ROS和病原体相关分子模式、损伤相关分子模式和共生LPS参与的PRR激活，导致NF-κB和PI3K/AKT信号通路的激活。NF-κB上调导致促炎细胞因子、趋化因子、诱导NO合成酶(iNOS)和HIF1α的转录增加。PI3K信号的增强也会导致mTOR的上调，而mTOR的上调又会加强HIF1α的上调。这些信号通路、酶和转录因子通过驱动代谢重编程在维持巨噬细胞激活和M1极化中发挥重要作用。它涉及到通过线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)和FAO对通过好氧糖酵解产生ATP的下调。
M2极化巨噬细胞。
在IL-4和或IL-13水平升高的环境中，激活的M1极化巨噬细胞可能最终被驱动形成一系列抗炎和组织愈合表型，分类为M2a、M2b、M2c和M2d，本文将其描述为M2。酪氨酸磷酸化和信号转换器/转录激活因子6 (STAT-6)的激活是巨噬细胞M2极化所必需的。后者会引发一系列M2相关基因，包括GATA结合蛋白3 (GATA3)、CD36、arginase-1 (Arg1)、基质金属蛋白酶(mmp)、FIZZ1和PPARγ。IL-4和IL-13还上调了转化生长因子(TGF)-β、细胞因子信号传导抑制因子1 (SOCS-1)和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)的活性，这些因子能够抑制促炎细胞因子的产生并促进组织修复。与M1极化不同，M2极化与OXPHOS的回归和FAO的增加有关。此外，M2极化巨噬细胞具有完整的TCA循环。
氧化还原调节巨噬细胞活化功能和存活。
巨噬细胞ROS水平影响STAT-1、MAPKs和NF-κB的活性，并导致炎症信号的整体增加。ROS水平还影响NADPH氧化酶亚基的组装，调节过氧亚硝酸盐等腐蚀性RNS物种的形成，从而影响H2O2介导的细胞内信号传导和大分子损伤。持续的高ROS或NO水平伴随着巨噬细胞的衰老。驱动这一现象的机制似乎与NF-κB、STAT-3、IL-10和TGF-β的持续表达有关，并可能与PD-1的上调有关。还有充分的证据表明，GSH水平和GSH系统的整体活性影响巨噬细胞的功能和极化模式。例如，谷胱甘肽氧化增加会损害吞噬和巨噬细胞的存活。
图1：对纳入本综述的关键蛋白进行了STRING蛋白-蛋白网络分析
代谢重编程和氧化还原因子参与树突状细胞的激活。
吞噬体ROS水平参与了MH1介导的消化抗原向CD8 T细胞的呈递。在此背景下，值得注意的是CD8 T细胞的激活需要上调线粒体活性氧(mtROS)的产生。TLR激活后DC产生ROS也在CD4 T细胞的成熟和启动中发挥重要作用。DC功能的许多方面都受到GSH系统活性的影响。例如，GSH水平调节DC的分化，并发挥APCs的功能。DC GSH水平也通过影响IL-27和IL-12的产生来决定T细胞的极化模式。谷胱甘肽耗损与幼稚T细胞的分化有关，并抑制DC成熟和炎症细胞因子的产生，导致严重的细胞功能障碍。此外，树突状细胞通过硫氧还蛋白的转移直接影响活化T细胞的氧化还原状态。激活树突状细胞内的氧化还原稳态由Nrf-2调节，它通过抑制IL-12的产生和上调IL-10来抑制T细胞增殖。相反，缺乏Nrf-2的树突状细胞产生的激活T辅助性(Th)细胞数量增加，而调节T (Treg)细胞数量减少。
图2：巨噬细胞的代谢重编程(Maf)
中性粒细胞活化的代谢重编程和氧化还原调节。
单个中性粒细胞的功能在很大程度上受细胞氧化还原状态的影响，即细胞抗氧化系统活性和或ROS/RNS的产生。例如，过量的ROS制造可能会损害吞噬的起始和结果，导致氧化爆发和NETs的产生失调或减少。此外，细胞内和细胞外水平的ROS在病原体的中性粒细胞感知中发挥作用，并由此激活NLRP3炎症小体和细胞因子合成。长期上调ROS和细胞因子产生也可能导致膜趋化因子受体内化，最显著的是CXCR2，从而减少中性粒细胞迁移。上调的NO抑制中性粒细胞的迁移、爬行和粘附。机制上，这是通过下调粘附因子，如E-选择素，P-选择素，ICAM-1和VCAM-1来实现的。结果，与内皮结合的中性粒细胞被破坏，随后向炎症中心的爬行和转运被破坏。中性粒细胞的迁移也可能因NO和超氧阳离子结合而产生的过氧亚硝酸盐的增加而受到阻碍。
图3：中性粒细胞的功能调节
B细胞活化的代谢重编程和氧化还原调控。
高水平的过氧化氢是启动和维持BCR信号的必要条件。这主要是由NOX-2的活性提供的，但从长远来看，过氧化氢的来源是mtROS。此外，细胞氧化还原状态和mtROS释放在B细胞生存分化和IgM合成中起着重要作用。然而，过多的线粒体mtROS合成可能抑制B细胞的活化和B细胞分化为产生抗体的浆质胞浆体。mtROS浓度的增加也可能通过下调CD19的表达来抑制抗体的产生。最后，长期上调ROS可上调IgM抗体的消耗。在这种情况下，值得注意的是，B细胞的激活伴随着TRX和GSH系统的同时刺激，后者涉及胱氨酸转运体xCT的触发和半胱氨酸的更高摄取。激活的B细胞上调GSH/TRX系统可使其中期存活。这两个系统的强化功能都与升高的IgM产生有关。
NK细胞活化的代谢重编程和氧化还原调控。
ROS的增加通过促进穿孔素和颗粒酶B的释放和病原体入侵后NK细胞的分裂和增殖，使NK细胞介导的细胞溶解成为可能。Nrf-2的激活作为NK细胞激活后的免疫检查点。谷胱甘肽合成的上调可能导致NK细胞的增殖和细胞毒性功能，相反，谷胱甘肽的下调导致功能损害和炎症的聚集。在炎症环境下，TRX-1的上调通过维持细胞膜细胞保护巯基残基处于还原状态，从而在NK细胞存活中发挥作用。这种现象可能保护这些细胞不受过氧化氢介导的NK细胞功能障碍的影响。然而，这种水平的保护显然是有限的，因为慢性亚硝基氧化应激可能导致NK细胞功能减退和细胞毒性活性的丧失。有证据表明，这是由于一氧化氮-2过度活跃后过氧化氢信号受损所致。然而，也有证据表明NK细胞的功能可能因NO的过量产生而受损。
图4：T和B细胞的代谢重编程
慢性亚硝基氧化应激与免疫抑制的出现。
慢性亚硝基氧化应激可通过激发IDO活化诱导内毒素耐受性的形成。IDO活性的增加上调了色氨酸分解代谢(TRYCAT)通路，以及TGF-β1和IL-10，对TLR信号具有多重抑制作用。具有内毒素耐受性的中性粒细胞的特征是氧化爆发减少，TLR-4受体下调，细胞粘附、滚动和迁移受损。具有内毒素耐受的巨噬细胞作为APCs的功能明显失调。在IDO激活后，树突状细胞中也可见到抗原呈递受损。在这种状态下，原始T细胞的DC激活导致Th-2极化。树突状细胞可抑制T记忆和T效应细胞，诱导CD4和CD8 T细胞失能和Treg激活。这解释了内毒素耐受性延长的典型特征是CD4 T和CD8 T细胞的增殖受损和无能以及Treg细胞数量增加。最后，内毒素耐受性的特征是NK细胞数量减少和细胞溶解功能减弱。
结论和展望：
免疫细胞的功能、性能和存活受到氧化还原机制的强烈调节，包括细胞内和细胞外ROS/RNS和氧化磷脂，细胞抗氧化剂，如谷胱甘肽、硫氧还蛋白、高密度脂蛋白复合物和Nrf-2。高亚硝基化和慢性亚硝基氧化应激可能抑制这些抗氧化系统，从而降低TCA周期的活性水平，线粒体功能和免疫细胞代谢。因此，氧化还原机制调节和调节许多不同的免疫功能，包括但不限于巨噬细胞和Th细胞的极化、吞噬作用、促细胞因子和抗炎细胞因子的产生、免疫细胞的代谢重编程、免疫训练和耐受、趋化性、病原体感知、抗病毒和抗菌作用、TLR活性和内毒素耐受。ROS/RNS、氧化磷脂和关键抗氧化系统可以作为治疗和预防免疫疾病的新靶点。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41423-022-00902-0
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