Molecular Cancer : PDGFRβ通过STAT3/STAT5的过度激活促进间变性大细胞淋巴瘤的致癌进展

导读

间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是一种侵袭性非霍奇金T细胞淋巴瘤，通常由NPM-ALK引起。AP-1转录因子cJUN和JunB作为NPM-ALK的下游效应因子，对PDGFRβ进行转录调控。用伊马替尼阻断PDGFRβ激酶活性有效地减轻了肿瘤负担并延长了生存期，尽管下游分子机制仍不清楚。在一个体内模拟PDGFRβ驱动的人ALCL的转基因小鼠模型中，研究者发现PDGFRβ是侵袭性肿瘤生长的驱动因素。机制上，PDGFRβ通过STAT5的激活诱导促生存因子Bclxl和促生长因子IL10。与单独缺失STAT5A、STAT5B或STAT3相比，CRISPR/Cas9缺失STAT5基因产物STAT5A和STAT5B会导致细胞存活率显著降低。此外，联合阻断STAT3/5活性和选择性SH2结构域抑制剂AC-4-130，有效地阻止了体内肿瘤的发展。因此，研究者提出将PDGFRβ作为一种新的生物标志物，并引入PDGFRβ-STAT3/5信号通路作为侵袭性ALCL的一个重要轴。此外，本研究建议，抑制PDGFRβ或STAT3/5可以改善现有的治疗方法，既适用于先前未治疗的患者，也适用于复发/难治的ALK+ALCL患者。

论文ID

题目：PDGFRβ promotes oncogenic progression via STAT3/STAT5 hyperactivation in anaplastic large cell lymphoma

译名：PDGFRβ通过STAT3/STAT5的过度激活促进间变性大细胞淋巴瘤的致癌进展

期刊：Molecular Cancer                              

IF：41.444

发表时间：2022.8.31

通讯作者单位:维也纳医科大学

DOI号：https://doi.org/10.1186/s12943-022-01640-7

主要内容

间变性大细胞淋巴瘤是一类非霍奇金T细胞淋巴瘤，以CD30的表达为特征，分为4种类型：全身性间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+ALCL)、全身性ALK阴性(ALK-ALCL)、原发皮肤ALCL(PC-ALCL)和乳房植入相关(BIA-ALCL)。在70%的系统性ALK+ALCL病例中，患者存在t(2；5)(p23；35)易位，导致核磷蛋白间变性淋巴瘤激酶(NPM-ALK)嵌合蛋白在胞浆和胞核中大量表达。这种配体非依赖的癌基因的表达是通过NPM1启动子介导的，但通过ALK激酶结构域来驱动疾病的发生。NPM-ALK可激活JAK/STAT、RAS/RAF/ERK、PI3K/AKT/mTOR和JNK/p38/AP-1等多种致癌信号转导通路，但靶向的关键易损节点仍不明确。在ALCL的背景下，STAT3已被确定为NPM-ALK下游负责疾病维持的关键信号调节器。在ALCL中也报道了STAT家族的其他成员，如STAT1和STAT5A/B，但它们的功能还没有得到广泛的研究，仍然是个谜。

PDGFRβ是侵袭性ALCL的生物标志物

伊马替尼已被证实是治疗PDGFRβ+ALK+ALCL复发患者的有效方法，然而其作用机制和PDGFFRβ的实际作用仍不清楚。研究者在这里展示了在体内模拟人类ALCL的基因工程小鼠模型中，T细胞特异性的PDGFRβ的缺失，导致肿瘤的延迟生长和延长生存期。为了破译由PDGFRβ激活的大量下游靶标中的中央信号执行者，研究者使用了体外和体内模型的工具包，并确定了PDGFRSTAT5信号优先通过β。肿瘤细胞中PDGFRβ/STAT5轴的激活通过增加依赖自分泌的增殖和逃避细胞凋亡而导致恶性促进。使用STAT5SH2结构域抑制剂AC-4-130后，无论PDGFRβ的表达如何，ALK+ALCL中的肿瘤生长都会减少。有趣的是，研究者观察到体内AC-4-130治疗后STAT3和STAT5的减少。Wingelhofer等人已经观察到了这种对STAT3和STAT5的影响，他们讨论了AC-4-130首先以药物相关浓度靶向细胞STAT5，而对STAT3和STAT1的影响较小。因此，研究者建议这些“较小的影响”在ALCL等集中依赖STAT3活性来维持恶性的疾病中得到加强。本研究结果表明，STAT5在阿尔茨海默病的发生中起着关键作用，抑制β/STAT5轴，以及抑制NPM-ALK-STAT3轴，上游通过伊马替尼/ALK抑制剂，下游通过AC-4-130，在ALK+ALCL中具有治疗意义。

缺乏PDGFRβ的小鼠胸腺淋巴瘤细胞在体外和移植到nsg小鼠皮下时增殖速度都较慢。与缺乏TYK2的ALK+T细胞相比，PDGFRβ缺失导致增殖抑制，提示PDGFRβ具有恶性促进作用。细胞因子筛选显示，IL-10在Δ/ΔPDGFRb原代肿瘤细胞系中显著下调，为观察到的密度依赖的增殖缺陷提供了解释。IL-10是ALCL患儿外周血中含量最丰富的细胞因子之一，在全身和皮肤ALCL中均可检测到。本研究的数据呼应了先前的发现，即IL-10是TYK2介导的ALCL中STAT1和STAT3活性的中枢。最近，IL-10R被发现绕过NPM-ALK直接激活STAT3，与IL-10、IL-10RA和IL-10RB的启动子结合。本研究发现得到了两个独立的淋巴瘤患者数据集的支持，表明PDGFRSTAT5是ALCL中IL-10表达调节列表中另一个有效的激酶，靶向PDGFFRβ/STAT5/IL-10轴是一种有吸引力的治疗策略。在观察到IL-10下降的同时，我们检测到PDGFRβ丢失后，IL-19的分泌增加。IL-19是IL-10细胞因子超家族的成员，与IL-10和IL-20一起构成位于染色体1q32上的基因簇的一部分。有趣的是，据报道具有促炎和抗炎作用的IL-19通过与IL-20Rα和IL-20-Rβ结合来诱导STAT1和STAT3的激活。因此，有必要推测，在缺乏PDGFRβ的情况下，能够介导STAT磷酸化的替代途径，如IL-19/IL-20Rα/β-STAT3节点，可以补偿STAT活性的下降。

PDGFRβ促进ALCL自分泌生长

到目前为止，STAT3主导了ALCL研究的聚光灯下，尽管最近的发现已经开始揭示STAT1和STAT5的重要参与。尤其是STAT5A/B参与了淋系和髓系细胞的分化，在血液肿瘤的发病机制中发挥了重要作用。在人ALK+ALCL细胞系中，两种不同的STAT5基因产物被鉴定为发挥不同功能。然而，本研究数据表明，STAT5A和STAT5B在PDGFRβ+ALK+ALCL中的表达是相同的。STAT3、Stat5a或Stat5b的缺失既没有导致细胞死亡，也没有检测到其他Stat家族成员的上调，这表明在ALK+ALCL的发育过程中存在明确的Stat功能。然而，研究者没有同时实现两种Stat5a/b基因产物的完全敲除，这表明至少其中一种仍然活跃，足以维持细胞内环境的稳定。与外周T细胞白血病/淋巴瘤相比，我们没有观察到在表达PDGFRβ的恶性ALK+细胞中选择性地维持STAT5a或STAT5b。利用mCherry表达对细胞活力的动态跟踪表明，两个Stat5a/b的敲除都导致细胞活力显著下降，但这个群体并没有随着时间的推移而完全消失，这暗示着ALK+ALCL中STAT3/5活性的顺序激活。

Stat5A/B对于不受限制的增殖是必不可少的

总结

综上所述，本研究发现PDGFRALK/STAT5轴作为恶性肿瘤的助推器，与致癌的β-ALK-STAT3信号级联平行运行，导致更具侵袭性的ALCL疾病实体。本研究的结果强调了STAT5A和STAT5B在ALK+ALCL中的重要性，并提示阻断STAT3/5活性是治疗ALCL难治性患者的一种新的治疗策略。然而，STAT抑制剂的使用将需要严格评估其在未来的临床适用性。因此，针对统计数据上游的激活剂，如PDGFRβ和NPM-ALK，仍然是一种高度相关的方法。

原文链接

https://doi.org/10.1186/s12943-022-01640-7

转自：“医学科研小坑”微信公众号

如有侵权，请联系本站删除！