阿尔茨海默症（Alzheimer Disease，AD），俗称老年痴呆，大约占所有病例的60—70%，是一种以记忆功能和认知功能进行性退化为特征的临床综合征，多发于老年期。众所周知，女性患AD的频率是男性的1.7倍，但这种机率增加的机制原因仍不清楚。Tau是神经元中稳定微管的一类蛋白，但它也是一种多功能蛋白，在AD等某些神经退行性疾病中起着关键作用。尽管与男性相比，女性的tau蛋白负担明显更高，但这种潜在机制尚未得到解释。
2022年10月4日，美国凯斯西储大学医学院David E.Kang和Jung-A.A.Woo在Cell杂志在线发表题为“X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women”的研究论文。这项研究通过体外和体内模型以及人类AD脑组织证明，X -相关的泛素特异性肽酶11 (ubiquitin specific peptidase 11, USP11) 通过介导tau蛋白赖氨酸 (Lysine, Lys) -281去泛素化进而增强病理性tau蛋白聚集。这项研究为预防女性人类tau病提供了新见解。
另外，2022年3月2日，中国科学院深圳理工大学生命健康学院叶克强（前埃默里大学终身教授）及约州西奈山伊坎医学院Mone Zaidi在Nature 在线发表题为“FSH blockade improves cognition in mice with Alzheimer’s disease”的研究论文，该研究表明卵泡刺激素（Follicle-Stimulating-Hormone，FSH）直接作用于海马和皮质神经元，以加速淀粉样蛋白-β 和 Tau 的沉积，并损害表现出阿尔茨海默病特征的小鼠的认知（点击阅读）。
虽然众所周知，女性患阿尔茨海默氏症 (AD) 的频率高于男性，但这种脆弱性增加的机制基础还没有确定。研究人员推断，这可能与女性比男性承受更大的tau负担有关。例如，正电子发射断层扫描 (positron emission tomography, PET) 研究表明，临床正常女性的脑内tau蛋白沉积显著高于男性，这提示tau蛋白负荷的性别双态性可能是AD的早期基础事件。此外，最近一项对1500多名年龄和教育程度相匹配的AD患者死后脑组织的研究发现，女性的tau蛋白沉积明显高于男性。
Tau蛋白的聚集和清除受多种翻译后修饰的控制，包括磷酸化、甲基化、乙酰化和泛素化。值得注意的是，泛素化是通过泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径控制tau蛋白清除的最后修饰。尽管tau蛋白泛素化与通过E3连接酶C -末端的hsc70相互作用蛋白 (C-terminus of Hsc70-interacting protein, CHIP)、肿瘤坏死因子受体相关因子6 (tumor necrosis factor receptor-associated factor 6, TRAF6) 和膜相关的RING-CH7 (membrane-associated RING-CH7, MARCH7) 的tau蛋白清除增加有关，但对于大脑中去泛素酶 (deubiquitinases, DUBs)去除tau蛋白泛素的作用还知之甚少。
人类基因组编码约100个DUBs，其中约50%是泛素特异性肽酶 (ubiquitin-specific peptidases, USPs)。其中超过20种表达于中枢神经系统。为了研究它们在tau蛋白调控中的作用，研究人员对22个CNS DUBs进行了功能性小干扰RNA (small interfering RNA, siRNA) 筛选，并确定了两个tau蛋白的阳性调控因子：USP13和USP11。因为USP11位于X染色体上，与女性生物学有关，因此研究人员推测它可能导致女性特有的tau病易感性。
在这项研究中，研究人员提出了体外和体内的证据，包括在人类AD脑组织中，相对于男性，女性中内源性USP11水平的增加导致赖氨酸 (K) 281处tau蛋白的去泛素化增加， 泛素的去除为赖氨酸281和274的tau乙酰化提供了途径。USP11逃脱了X染色体的完全失活，并且雌性小鼠和人类女性都表现出比雄性更高的USP11水平。
在tau病小鼠模型中，敲除usp11优先保护雌性免于乙酰化tau蛋白积累、tau蛋白病理和认知障碍。在女性中，USP11水平也与tau蛋白病理密切相关，但在男性中没有。
总的来说，这项研究表明：
X -相关 USP11通过去泛素化tau蛋白，增强其乙酰化和聚集；
USP11逃脱X失活，导致女性表达高于男性；
在女性中，USP11水平与tau脑病理密切相关，但在男性中没有；
4. 敲除usp11可以保护女性免受tau病理和认知障碍的影响
该研究将USP11确定为对人类和小鼠tau蛋白病变产生强烈的女性偏倚效应的DUB，这为女性从临床前阶段开始就更容易发生tau蛋白病变提供了新的机制基础。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04463-0
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01124-2
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