Nature Aging | 皮肤衰老导致骨质疏松！南方医科大学黄彬团队揭示皮肤对骨代谢的关键调节机制

在哺乳动物骨骼系统中，骨是蛋白质和矿物质的复合组织，经历不断的重塑以及修复损伤，包括破骨细胞去除旧骨，然后成骨细胞沉积新骨。在人生命中的前30年里，骨骼的形成占主导地位，直到达到骨量峰值。随着年龄的增长，骨重塑被打断，这导致骨流失，使骨骼容易骨折。在正常衰老过程中，皮肤呈现出与骨骼相似的体积流失模式。尽管临床证据表明衰老过程中皮肤萎缩和骨质流失之间存在关联，但它们之间的因果关系和潜在机制尚不清楚。

2022年10月6日，南方医科大学黄彬团队在Nature Aging 杂志在线发表题为“Skin chronological aging drives age-related bone loss via secretion of cystatin-A”的研究论文，该研究表明过早的皮肤老化会导致小鼠的骨质流失。进一步研究发现角化形成细胞富集的分泌因子——胱抑素A (cystatin-A, Csta) ，介导了皮肤对骨骼的影响。角质形成细胞来源的Csta与成骨细胞和破骨细胞祖细胞的活化c激酶1受体结合，从而促进其增殖，但抑制破骨细胞分化。

这些结果揭示了皮肤对骨代谢的内分泌调节模式，并确定Csta是一种表皮源性激素，将皮肤衰老与年龄相关的骨丢失联系起来。皮肤Csta水平的增强剂可作为治疗老年骨质疏松症的潜在外用药物。

骨质疏松症有两种情况，一种是绝经后的骨质疏松症，其特征是由于绝经期雌激素缺乏，破骨细胞数量和活性增加，从而导致骨丢失迅速。另一种是在正常衰老过程中骨质缓慢流失，被称为老年性骨质疏松症，它解释了男性与年龄相关的骨质流失，女性则在绝经后8-10年发生。老年骨质疏松症的特征是骨形成的减少超过骨吸收的减少，并伴随着骨代谢的减少。与已被广泛研究的绝经期骨质流失机制相比，老年骨质疏松症的细胞和分子机制尚不清楚。

皮肤由外表皮层和内真皮层组成。表皮主要由多层角化细胞组成，随着年龄的增长，表皮厚度下降。与骨骼类似，真皮层由70%的I型胶原蛋白组成，其含量在生命的第三个十年达到峰值，然后以缓慢的速度逐渐下降。自从1963年报道老年女性骨质疏松性骨折的患者皮肤变薄机率更高以来，越来越多的研究表明年龄相关的骨量下降和皮肤体积之间存在相关性。然而，皮肤老化和与年龄相关的骨质流失之间是否存在因果关系尚不清楚。

该研究发现过早的皮肤老化诱导年轻小鼠的骨质减少，这类似于人类老年性骨质疏松症。研究人员进一步确定，角化细胞富集分泌因子Csta是皮肤老化和老年性骨质疏松之间的中间因子，敲除角质形成细胞的Csta导致小鼠表皮变薄和低周转率骨质减少。

从机制上讲，角化细胞来源的Csta通过结合成骨细胞和破骨细胞祖细胞中活化的c激酶1 (receptor for activated C-kinase 1, Rack1) 受体，从而促进其增殖，但抑制破骨细胞分化。在人类和小鼠中，Csta的分泌随着年龄的增长而减少，使得成骨细胞和破骨细胞数量的差异减少，从而导致老年性骨质疏松症。

钙泊三醇 (Calcipotriol) 是一种耐受性好的治疗银屑病的药物。该研究证明局部使用钙泊三醇能够刺激表皮Csta的产生，缓解老年性骨质疏松。

总而言之，该研究发现了一种由角质形成细胞衍生的分泌因子Csta介导的皮肤对骨代谢的内分泌调节模式。Csta进入骨骼，结合Rack1在成骨细胞和破骨细胞，并不同程度地刺激它们的形成。随着年龄增长，表皮萎缩，Csta的表达和分泌减少，从而导致老年性骨质疏松症。这些结果拓宽了对骨骼老化机制的认识，以及对皮肤内分泌作用的认识。此外，这项研究结果表明证明钙泊三醇外用后可增加表皮厚度，刺激Csta表达和分泌，钙泊三醇是一种有前途的治疗老年性骨质疏松的外用药物。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43587-022-00285-x

转自：“iNature”微信公众号

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