Nature子刊 | 中山大学苏文如/郑颖丰/柳夏林发现葡萄膜炎的潜在治疗靶点

葡萄膜炎是一种严重的自身免疫性疾病，也是导致失明的常见原因；然而，其个体细胞动力学和致病机制仍然知之甚少。

2022年10月3日，中山大学苏文如、郑颖丰及柳夏林共同通讯在Nature Communications发表题为“Multicellular immune dynamics implicate PIM1 as a potential therapeutic target for uveitis”的研究论文，该研究通过对实验性自身免疫性葡萄膜炎(EAU)进行单细胞RNA测序(scRNA-seq)，确定了随着疾病进展的细胞组成和转录调控的疾病相关改变，以及疾病相关分子PIM1。

抑制PIM1会降低Th17细胞比例并增加Treg细胞比例，这可能是由于PIM1对蛋白激酶B(AKT)/ForkheadboxO1(FOXO1)通路的调节。此外，抑制PIM1会降低Th17细胞的致病性并降低浆细胞分化。重要的是，在人葡萄膜炎Vogt-Koyanagi-Harada病(VKH)中，CD4+ T细胞和浆细胞中PIM1的上调是保守的，抑制PIM1会减少CD4+ T 和B细胞的扩张。总的来说，开发了葡萄膜炎期间的动态免疫细胞图谱，并暗示PIM1可能是VKH的潜在治疗靶点。

葡萄膜炎是一种涉及睫状体、玻璃体、脉络膜和视网膜的自身免疫性眼病，是导致失明的主要原因，其特征是反复发生视网膜和葡萄膜炎症。葡萄膜炎也是一种中枢神经系统(CNS)自身免疫性疾病，由于CNS的相对免疫特权，它不同于其他器官或组织的自身免疫性疾病。葡萄膜炎诊断后，需要全身性和局部用糖皮质激素联合或不联合免疫抑制剂治疗，以防止不可逆的视力丧失。糖皮质激素与免疫抑制药物一起会引起各种副作用且疗效有限。需要对潜在的病理机制进行研究，以开发针对葡萄膜炎的特异性、安全和有效的治疗方案。

各种免疫细胞的异常是葡萄膜炎中自身免疫破坏的关键因素。其中，Th17细胞主导EAU发病机制。自身反应性Th17细胞的转移可在幼稚小鼠中诱导EAU。此外，越来越多的证据支持B细胞在EAU中的疾病促进作用，尽管不如T细胞确定。然而，缺乏对CD4+T细胞和B细胞的调节以及与葡萄膜炎进展相关的变化的清晰描述。需要免疫功能障碍的动态图谱来更深入地了解葡萄膜炎的病理机制。

淋巴结(LN)对自身免疫过程至关重要。作为各种免疫细胞，特别是T细胞、B细胞和树突状细胞(DC)之间相互作用的部位，LNs促进抗原呈递、免疫细胞激活和自身免疫反应启动。宫颈引流淋巴结(CDLN)是促进大分子和免疫细胞从中枢神经系统有效引流的主要淋巴结。因此，CDLNs可能是针对CNS自身抗原的自身反应性T细胞和B细胞的生产位点。在诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)之前去除CDLN，这是一种经典的多发性硬化动物模型，其致病机制与EAU17有很多相似之处，显着降低疾病严重程度。

在这项工作中，在不同时间点（第0、7、14和21天）从EAU小鼠的CDLNs构建了一个全面的免疫细胞单细胞图谱，描绘了随着疾病进展免疫细胞组成和基因表达的变化。特别是，单细胞数据表明PIM1在EAU期间优先在Th17细胞、Th1细胞、Treg细胞和浆细胞(PC)中上调。抑制PIM1可减少Th17/Treg细胞和PC分化的不平衡，抑制PIM1会降低Th17的致病性。此外，在人葡萄膜炎Vogt-Koyanagi-Harada病(VKH)中，CD4+ T细胞和浆细胞中PIM1的上调是保守的，抑制PIM1会减少CD4+ T 和B细胞的扩张。数据表明，靶向PIM1激酶可能是VKH的一种潜在疗法。

总之，本研究提供了葡萄膜炎期间CDLN细胞在免疫系统多个方面的全面和动态的单细胞图谱，包括细胞比例、DEG和富集途径。该研究将PIM1鉴定为EAU期间Th17/Treg细胞平衡、Th17细胞致病性和PC分化的重要调节因子。PIM1/AKT/FOXO1信号可能是EAU发病机制的潜在机制，介导Th17细胞和Treg细胞之间的不平衡，研究者认为PIM1抑制可能会改善EAU。这些发现可能会扩展到人类葡萄膜炎、VKH和其他中枢神经系统自身免疫性疾病。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-33502-7

转自：“iNature”微信公众号

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