Circ Res（IF=23）| 天津医科大学艾玎团队发现调控动脉粥样硬化的潜在新机理

动脉粥样硬化主要发生在血液流动受到干扰的动脉分支点。MST1(哺乳动物不育系20样激酶1)是机械敏感性Hippo通路中的主要激酶，它是如何调节流动紊乱诱导的内皮细胞(ECs)激活和动脉粥样硬化的尚不清楚。

2022年9月27日，天津医科大学艾玎团队在Circulation Research（IF=23）在线发表题为“Mammalian Sterile 20-Like Kinase 1 Suppresses Atherosclerosis”的研究论文，该研究表明MST1可以抑制动脉粥样硬化。该研究发现，内皮细胞MST1的磷酸化在人和小鼠动脉和ECs振荡剪切应力暴露区域被显著抑制。异位慢介导的过表达野生型MST1，但不是MST1的激酶缺陷突变体，逆转了EC特异性MST1在ApoE−/−背景(Mst1iECKOApoE−/−)缺陷中紊乱的流动引起的EC激活和动脉粥样硬化。振荡剪切应力对MST1的抑制导致Cx43(连接蛋白43)Ser255位点磷酸化减少、Cx43半通道打开、EC激活和动脉粥样硬化，这些都被Cx43半通道抑制肽TAT-GAP19阻断。

质谱研究发现，Filamin B促进Cx43转运至脂质筏，进一步打开半通道。最后，在谷氨酸中缓慢介导过表达Cx43S255突变体以模拟磷酸化，减弱了紊乱的流动诱导的EC激活，从而抑制了ApoE−/−和Mst1iECKOApoE−/−小鼠的动脉粥样硬化形成。总之，该研究发现抑制MST1-Cx43轴是振荡剪切应力诱导的内皮功能障碍和动脉粥样硬化的重要驱动因素，这为动脉粥样硬化的治疗提供了新的治疗靶点。

动脉硬化是心血管疾病的核心病理基础，如急性心肌梗死或缺血性中风，并与世界范围内的高死亡率有关。动脉粥样硬化斑块主要发生在动脉的分支和弯曲处，那里的血流受到干扰。血管内皮细胞(ECs)覆盖动脉壁直接响应振荡剪应力(OSS)，这是一种由血流紊乱产生的生物力学力。作为动脉粥样硬化的初始致病事件，血流紊乱改变内皮细胞的形态和细胞骨架，调节其细胞内生化信号和基因表达，从而导致内皮细胞(EC)表型和功能的改变。

新出现的证据表明，一些分子和级联对机械力敏感，包括整合素、G蛋白偶联受体、蛋白激酶受体、离子通道和细胞间连接蛋白。此前，作者证明，动脉粥样硬化蛋白紊乱的血流导致内皮细胞中的YAP（yes相关蛋白1）激活，YAP是Hippo通路的下游效应器，促进炎症和动脉粥样硬化的发生。然而，Hippo内皮信号通路对机械力的响应调控的分子机制尚不清楚。

Hippo信号通路被发现是一种抑制果蝇组织生长的有效机制。不育系20样激酶1/2 (MST1/2)是哺乳动物Hippo同源物，通过磷酸化和失活下游效应子，包括YAP和带有PDZ结合基序的转录辅激活子(TAZ)，在组织发育和再生过程中抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。MST激酶通过分子级联与效应子相互作用，其中包括支架蛋白WW45、Ras关联结构域家族、Salvador家族WW结构域包含蛋白1和大肿瘤抑制因子1/2 (LATS1/2)激酶。在应激刺激的响应下，MST二聚体的激活环经历了MST1的Thr183位点和MST2的Thr180位点的自磷酸化，从而导致激酶的自激活。

积累的关于MST1在心血管疾病中的作用的数据是相互矛盾的，这表明这些作用取决于细胞环境。例如，心脏特异性MST1过表达导致小鼠扩张型心肌病，抑制内源性MST1可防止心肌细胞凋亡，减少缺血或再灌注时的梗死面积。然而，令人惊讶的是，同样的途径通过减少Tnfα的产生抑制了心脏成纤维细胞的增殖，而Tnfα在心脏压力过载时起着保护作用。同样，高糖激活的MST1促进心脏微血管内皮细胞EC凋亡和糖尿病冠状动脉微血管功能障碍。相反，活性氧诱导的内皮细胞MST1激活导致FOXO1的核输入，导致血管生成过程中EC的迁移和极性。MST1可能通过抑制巨噬细胞自噬和增强巨噬细胞凋亡来加速ApoE−/−小鼠动脉粥样硬化的进展。鉴于这些相互矛盾的证据，内皮细胞MST1在动脉粥样硬化中的作用以及它如何参与将机械力转化为生化信号的机制还有待实验证实。

机理模式图（图源自Circulation Research ）

Cxs(连接蛋白)是一个蛋白质家族，构成了间隙连接(GJ)通道和半通道的组成部分。两个相邻的连接子位于相对的质膜对接，形成一个完整的GJ通道，允许细胞间通信。连接蛋白低聚成六聚体，通常被称为半通道，促进小分子在细胞内和细胞外环境之间的交换，这对自分泌和旁分泌信号传递至关重要。Cx43(连接蛋白43)亚型是各种细胞中最普遍表达的连接蛋白，包括血管内皮细胞和心肌细胞。越来越多的证据表明，抑制Cx43半通道可减少炎症细胞浸润，促进各种类型微损伤的愈合，如发生在骨和血管组织中的损伤。此外，整合素α5β1与Cx43半通道在机械力诱导下通过C端结构域相互作用，促进骨细胞半通道打开。

在本研究中，旨在探讨MST1在人和小鼠OSS下动脉粥样硬化形成和EC激活过程中的作用和活性。本研究通过质谱分析，发现Cx43是OSS下ECs中MST1的非典型下游效应子。作者研究了下调的MST1-Cx43S255轴在动脉粥样硬化中的作用，使用EC特异性MST1缺陷小鼠，用慢病毒治疗，慢病毒携带MST1激酶缺陷突变体(Cx43S255突变体到谷氨酸，模拟磷酸化)或GAP19(一种来自Cx43细胞质环的肽，在颈动脉结扎模型中作为半通道阻滞剂)。研究结果明确了MST1的关键作用及其对血流紊乱动脉区域EC激活的作用机制，并为动脉粥样硬化的治疗提供了一个潜在的治疗靶点。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/CIRCRESAHA.122.321322

转自：“iNature”微信公众号

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