Science子刊 | 上海交通大学万荣/蒋巍亮等发现胰腺时钟是胰腺纤维化进展和外分泌功能障碍的关键决定因素

慢性胰腺炎(CP)以进行性纤维化和外分泌失调为特征，长期以来被认为是不可逆的。作为一个外周振荡器，胰腺在其内分泌和外分泌隔室中都有自主和自我维持的计时系统，尽管后者的作用仍然知之甚少。

2022年9月28日，上海交通大学万荣，蒋巍亮及北京生命科学研究所张二荃共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为”The pancreatic clock is a key determinant of pancreatic fibrosis progression and exocrine dysfunction“的研究论文，该研究通过在胰腺时钟功能失调的小鼠中建立不同的CP模型，发现局部时钟在CP病理中起着重要作用，而遗传或外部胰腺时钟的破坏加剧了纤维生成和外分泌不足。从机制上讲，视黄酸受体相关孤儿受体A (Rora)/核受体亚家族1,D组，成员1 (Nr1d1)/芳基烃受体核转位样(Arntl或Bmal1)环受损，称为昼夜稳定环，导致胰腺Bmal1缺失。它负责控制胰腺星状细胞(PSCs)的纤维化特性，并以时钟–TGF信号–IL-11/IL-11RA依赖的方式重新连接腺泡细胞的功能。

在PSC激活过程中，Nr1d1和Rora之间的拮抗相互作用因胞质含维甲酸脂滴的丢失而失衡。CP患者还表现出内源性褪黑素分泌减少。联合使用褪黑激素和Rora激动剂SR1078，通过药理恢复昼夜节律稳定循环来增强时钟，减弱CP小鼠模型的胰腺内病理改变。总的来说，该研究确定了胰腺时钟对胰腺纤维化和外分泌功能障碍的保护作用。胰腺时钟靶向治疗可能是治疗CP的一种潜在策略。

慢性胰腺炎(CP)是具有遗传、环境或其他危险因素的个体的胰腺纤维炎症综合征。胰腺纤维化(PF)是CP的主要病理特征。在PF中，过量的细胞外基质(ECM)沉积最终导致功能改变和器官衰竭。PF已越来越被认为是CP和胰腺肿瘤的发病机制、疾病进展和治疗反应的决定因素。PF的发展很难监测，目前还没有有效的治疗方法来减少或逆转PF。

哺乳动物依靠生物钟网络来协调每日的新陈代谢和生理节奏，昼夜节律计时是一个严格的分级系统，由位于下丘脑视交叉上核的中央大脑时钟和多个具有细胞或组织特异性生理节律的外周振荡器组成。胰腺时钟通过来自视交叉上核的信号与食物摄入或其他环境信号同步，这些信号包括自主神经元信号、褪黑激素分泌、糖皮质激素释放和体温变化。胰腺的外分泌和内分泌部分都有生物钟;与已被广泛研究的内分泌控制作用相比，时钟在控制外分泌胰腺功能和疾病中的作用在很大程度上仍未得到充分研究。

昼夜节律系统的分子机制是基于几个相互锁的转录-翻译反馈环(TTFLs)，驱动时钟基因有节奏的表达。在这个分子机制的中心是一个细胞自主的TTFL，由芳基烃受体类核易位子(Arntl或Bmal1)组成：昼夜运动输出周期kaput (Clock)异二聚体驱动阻滞剂周期1-3 (Per1-3)和隐色素1-2 (Cry1-2)的表达，它们反过来反馈限制自己的表达。Bmal1被认为是核心时钟机制中唯一不可缺少的组成部分。

在PSC转分化过程中，细胞质脂质损失诱导Nr1d1上调（图源自Science Translational Medicine ）

在具有单一突变时钟基因的小鼠中，缺乏bmal1的小鼠表现出最直接和最显著的昼夜节律功能丧失。Bmal1还协调一系列细胞过程，如氧化还原反应、能量状态、葡萄糖和脂质代谢，但关于Bmal1在器官纤维化中的功能，结果是不同的。这种差异可能是由于时钟蛋白的组织特异性表达。然而，目前还没有关于生物钟在CP发病机制中的作用的研究。

Bmal1的稳定振荡是由第二个连锁TTFL产生和维持的，TTFL由维甲酸受体相关孤儿受体a/ B/C (Rora/ B/C)激活子和核受体亚家族1,D组，成员1和2 (Nr1d1和Nr1d2，也称为rev - erbd α和rev - erbb β)阻遏子组成，两者都与Bmal1启动子区域的ROR响应元件(ROREs)竞争性结合。相反，Bmal1激活Rors和Rev-erbs的转录，形成Ror/Rev/Bmal1反馈回路，称为“稳定回路”，确保核心回路的保真度。Rors和Rev-erbs都是已知的连接昼夜节律和新陈代谢的核受体。最近对这些孤核受体的内源性和合成配体的表征为靶向治疗疾病提供了可能。在这项研究中，试图确定胰腺时钟在CP中的病理作用和治疗意义。

该研究通过在胰腺时钟功能失调的小鼠中建立不同的CP模型，发现局部时钟在CP病理中起着重要作用，而遗传或外部胰腺时钟的破坏加剧了纤维生成和外分泌不足。从机制上讲，视黄酸受体相关孤儿受体A (Rora)/核受体亚家族1,D组，成员1 (Nr1d1)/芳基烃受体核转位样(Arntl或Bmal1)环受损，称为昼夜稳定环，导致胰腺Bmal1缺失。它负责控制胰腺星状细胞(PSCs)的纤维化特性，并以时钟–TGF信号–IL-11/IL-11RA依赖的方式重新连接腺泡细胞的功能。

在PSC激活过程中，Nr1d1和Rora之间的拮抗相互作用因胞质含维甲酸脂滴的丢失而失衡。CP患者还表现出内源性褪黑素分泌减少。联合使用褪黑激素和Rora激动剂SR1078，通过药理恢复昼夜节律稳定循环来增强时钟，减弱CP小鼠模型的胰腺内病理改变。总的来说，该研究确定了胰腺时钟对胰腺纤维化和外分泌功能障碍的保护作用。胰腺时钟靶向治疗可能是治疗CP的一种潜在策略。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abn3586

转自：“iNature”微信公众号

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