Microbiome | 陆军军医大学范晓棠/苏州大学徐兴顺等发现炎症性肠病诱导的焦虑样行为的可能机制

虽然雌激素受体β (ERβ)的缺乏是炎症性肠病(IBD)和精神障碍发展的一个危险因素，但其潜在的细胞和分子机制尚未完全清楚。

2022年9月29日，陆军军医大学范晓棠、苏州大学徐兴顺及瑞典卡罗林斯卡学院Jan-Ake Gustafsson 共同通讯在Microbiome（IF=17）在线发表题为“Estrogen receptor β deficiency impairs gut microbiota: a possible mechanism of IBD-induced anxiety-like behavior”的研究论文，该研究揭示了肠道菌群在ERβ缺乏小鼠IBD发展和相关焦虑样行为中的作用。在对右旋糖酐硫酸钠(DSS)的反应中，ERβ敲除小鼠表现出粪菌群组成中α和β多样性的显著变化，并表现出结肠炎和焦虑样行为的恶化。此外，DSS诱导的结肠炎还可诱导ERβ缺陷小鼠的下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴过度活动，这与结肠炎和焦虑样行为相关。

RNA测序数据表明ErbB4可能是参与调节DSS损伤引起的HPA轴过度活动的ERβ的靶点。与单房野生型小鼠相比，共房野生型小鼠肠道菌群重塑均加重了结肠炎和焦虑样行为。这些发现表明，肠道菌群通过肠-脑轴内的异常神经处理在介导结肠炎疾病活动和焦虑样行为中起着关键作用。ERβ有可能通过重塑肠道菌群来抑制结肠炎的发展和焦虑样行为，这表明ERβ是治疗IBD和相关焦虑样行为的一个有前途的治疗靶点。

炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，是一组引起胃肠道症状的慢性致残性疾病。精神并发症，如焦虑和抑郁，常见于IBD患者，多达三分之一的患者受焦虑影响，四分之一的患者受抑郁影响，这对患者的最佳生理和心理健康构成重大挑战。IBD和相关的精神并发症被认为是肠脑轴的疾病，通过神经系统，下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和免疫反应，肠道可以通过神经系统调节大脑功能。除了疾病活动对IBD患者焦虑和抑郁严重程度的影响外，性别差异还影响精神症状的患病率。女性IBD患者比男性更容易出现焦虑、抑郁和生活质量下降。然而，IBD中肠脑轴、精神并发症和性别差异之间的相互作用尚不清楚。

ERβ-/-小鼠DSS诱导的结肠炎中下丘脑-垂体-肾上腺轴的失调（图源自Microbiome ）

肠道菌群可以直接调节肠脑轴。异常的肠道菌群被称为肠道失调，通过调节肠道屏障内稳态和肠道炎症影响宿主生理。肠道菌群失调是IBD发展的主要致病因素之一。越来越多的证据表明，肠道菌群失调在IBD患者中频繁发生。值得注意的是，肠道菌群失调通过微生物-肠道-大脑轴与广泛的心理健康状况相关，如焦虑和抑郁。在接受肠易激综合征患者的粪便菌群后，小鼠表现出更快的肠道运动、肠道屏障功能障碍、结肠炎症和焦虑样行为。

Kilinçarslan等人表明，将年龄匹配的健康捐赠者的粪便菌群移植到IBD患者的肠道中，缓解了焦虑、抑郁和强迫症的严重程度，以及胃肠道症状。进一步发现，对微生物群的操纵，如使用益生元或益生菌，可以改善动物和人类的肠道异常和神经行为缺陷。因此，肠道菌群失调与胃肠道疾病中的肠道功能障碍及相关情绪障碍密切相关。

肠道菌群的组成在整个成人生活中保持相对恒定，并可能在随后影响宿主健康状况的情况下发生改变。有趣的是，不同水平的性激素，包括睾酮和雌二醇，与人类肠道菌群的多样性和组成有关，这表明性激素和肠道菌群之间存在关联。雌激素受体(ER) β是参与雌激素信号传递的重要配体激活核转录因子，是结肠组织中主要的ER亚型，通过维持紧密连接的完整性和屏障功能，在结肠黏膜稳态中发挥重要作用。肠上皮细胞特异性缺失ERβ可改变小鼠肠道菌群组成。

ERβ在活动性溃疡性结肠炎和克罗恩病中的表达显著降低进一步证实了这一点，表明ERβ在IBD的发展中起着重要作用。此外，越来越多的证据表明ERβ对啮齿动物具有抗焦虑作用。此外，选择性ERβ激动剂可以减少小鼠的焦虑样行为。看来ERβ对维持肠道内稳态和心理健康状况很重要。然而，ERβ参与微生物群介导的IBD发展和行为改变的机制仍有待确定。

在本研究中，作者发现ERβ敲除(ERβ−/−)小鼠在右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的急性结肠炎中表现出焦虑样行为。同时，小鼠ERβ缺乏引起肠道菌群组成的改变，增加了结肠炎的易感性。HPA轴过度活动（不是神经炎症），在小鼠失去ERβ后参与了IBD相关的焦虑样障碍。将野生型(WT)小鼠与ERβ−/−小鼠共饲养，进一步表明肠道菌群紊乱与IBD相关的焦虑样行为有关。作者的研究结果强调，肠道菌群在ERβ缺乏小鼠的IBD和相关焦虑样行为中起着触发事件的作用。

原文链接：

https://microbiomejournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40168-022-01356-2

转自：“iNature”微信公众号

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