Circulation（IF=40）| 中国医学科学院陈敬洲等揭示DNA甲基化影响高血压的作用机制

高血压是许多心血管疾病的主要危险因素，如冠心病和中风。据估计，全世界有超过10亿人患有高血压，是全世界最大的健康负担。高血压与遗传和环境因素有关，但其发病机制尚不清楚。

DNA甲基化是一种典型的表观遗传修饰，它不仅调节基因表达，而且容易受到环境因素的影响，将环境因素与基因修饰联系起来。因此，在全球范围内筛选高血压患者的差异基因组DNA甲基化对研究高血压的机制很重要。

2022年9月29日，中国医学科学院阜外医院陈敬洲与Hao Li在Circulation （IF=40）杂志在线发表题为“Oviductal Glycoprotein 1 Promotes Hypertension by Inducing Vascular Remodeling Through an Interaction With MYH9”的研究论文，该研究发现输卵管糖蛋白1 (oviduct glycoprotein 1, OVGP1) 的启动子区的DNA低甲基化与高血压相关，并诱导OVGP1表达水平上调。进一步发现OVGP1与肌球蛋白重链IIA (myosin heavy chain IIA, MYH9 ) 相互作用，导致产生过多的ROS，这可能导致血管功能障碍、重构、僵硬度增加和炎症。这些发现支持OVGP1在维持血管完整性和正常血压水平方面的重要作用。

尽管对高血压进行了广泛的研究，但在37%的高血压患者中，血压不能得到有效控制。过去20年高血压患病率的增加表明环境暴露和生活方式因素在高血压病理过程中的重要作用。

高血压的发病率随着年龄的增长而增加，表明基因组DNA的表观遗传修饰与遗传易感性在高血压的发展中同样重要。一项跨祖先全基因组关联研究发现了12个影响血压的遗传位点，暗示了DNA甲基化在血压调节中的作用。

DNA甲基化是一个甲基与胞嘧啶的5 '碳的共价结合，主要发生在基因组中的CpG二核苷酸序列上。DNA甲基化是一种重要的表观遗传调控机制，在调控基因表达中起着至关重要的作用。先前的研究表明，DNA甲基化抑制转录，低甲基化增加下游基因的表达水平。位点特异性的DNA甲基化与许多复杂的人类疾病相关，研究表明外周血中的全球基因组DNA甲基化与高血压的严重程度相关。因此，筛选差异DNA甲基化可能揭示高血压的发病机制，为高血压的防治提供理论指导。

在这项研究中，研究人员使用Illumina 450K BeadChip技术筛选高血压患者、高血压前期个体和健康对照个体的差异基因组DNA甲基化，并通过焦磷酸测序进行验证。此外，采用酶联免疫吸附法测定血浆的输卵管糖蛋白1 (oviduct glycoprotein 1, OVGP1) 水平。研究发现OVGP1的启动子区cg20823859有一个低甲基化位点，并且高血压患者血浆OVGP1水平显著升高。这一发现表明OVGP1与高血压相关。

研究人员进一步构建Ovgp1转基因和敲除小鼠以分析Ovgp1的功能，采用尾袖系统和放射遥测法测量小鼠模型的血压水平。结果表明，在Ovgp1转基因小鼠中，过表达Ovgp1导致血压升高，血管收缩和血管舒张功能障碍，动脉壁重塑，血管超氧化物应激和炎症增加，而血管紧张素II的输注加剧了这些现象。相比之下，OVGP1缺失减弱了血管紧张素 II诱导的血管氧化酶应激、炎症和胶原沉积。这些结果表明，OVGP1是一种直接促进血管重构的高血压原因子。

最后，通过下拉/质谱分析研究蛋白质-蛋白质相互作用，结果显示，非肌肉的肌球蛋白重链IIA (myosin heavy chain IIA, MYH9 ) 与OVGP1相互作用，而抑制MYH9可减弱了OVGP1诱导的高血压和血管重塑。

总的来说，这项研究首先通过全基因组筛选试验发现OVGP1启动子区域的低甲基化与高血压呈正相关。其次，研究发现高血压患者循环中OVGP1水平升高。OVGP1过表达诱导小鼠高血压和血管重构。最后，OVGP1被证明与MYH9相互作用，从而激活AKT/ROS和Wnt2/β-catenin通路并诱导血管重构。这些现象最终导致血管重构和血管收缩和舒张功能障碍。这项研究结果表明OVGP1促进高血压，这为研究高血压的发病机制提供了新的思路。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057178

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