COVID-19 大流行已持续近两年半，SARS-CoV-2 的新关注变体 (VOC) 不断出现，这促使开发广泛的中和抗体。据报道，delta（B.1.617.2 谱系）和 Omicron（BA.1 和 BA.2）等变体对一些当前的治疗性抗体表现出免疫逃避。不断发展的 SARS-CoV-2 要求快速预测抗体与新变体的结合并开发广泛的中和抗体。
2022年9月27日，南开大学/中国医学科学院牛津研究所曹雪涛团队在Cell Research 在线发表题为“Deep learning-based rapid generation of broadly reactive antibodies against SARS-CoV-2 and its Omicron variant”的研究论文，该研究利用了人工智能和大数据的优势，自主研发设计了一款可以高通量筛选新冠病毒及其变种特异性抗体的人工智能算法：XBCR-net。
XBCR-net 可以预测针对新发现的 SARS-CoV-2 变体的广泛反应性抗体，而无需事先了解新的变体特异性抗体，从而有助于快速生成针对 SARS-CoV-2 变体和其他新兴病毒变体的抗体。另外，该研究开发的模型和之后的延伸算法可以解决癌症，传染病和自发性免疫疾病抗体的发现和优化，从而加速治疗性药物的开发。
另外，iNature在2022年9月9日系统总结了2022年曹雪涛团队在Cancer Cell ，PNAS 及STTT 等发表12项重要成果/综述（点击阅读）。
在全球广泛新冠疫苗接种的背景下，奥密克戎变体虽仅引起无症状至中度的临床症状，但传播确极为广泛，病死率仍居高不下。目前即使靶向于RBD的治疗性抗体药物可以中和新冠病毒及部分变种，但是超过7成的抗体药物对变异程度更高的新冠病毒变体（比如奥密克戎）依然是失效的。奥密克戎变体能逃逸疫苗或既往感染产生的中和抗体，BA.4/5甚至能够逃逸既往BA.1感染产生的抗体。所以，一个急需解决的问题就是如何开发可以针对所有新冠病毒变种的治疗性抗体。并且，如何快速应对未来可能出现的新冠病毒变种，尽早地提出有针对性的治疗方法，也是个亟待解决的问题。
人工智能辅助生物学研究，特别是免疫治疗，正在蓬勃发展，是现在科研热点。相比传统生物学技术，人工智能在辅助蛋白质结构预测和目标蛋白筛选上有着显著的优势，不仅大大缩减了实验所需时间和经费，还提高了生物学问题的可解释性和量化分析能力。这项工作就利用了人工智能和大数据的优势，自主研发设计了一款可以高通量筛选新冠病毒及其变种特异性抗体的人工智能算法：XBCR-net。
XBCR-net有别于最近发表在Immunity 杂志的基于transformer的深度学习算法，可以支持同时输入多抗原抗体序列进行同时筛选，从而预测抗体与多个相似抗原的结合概率。该研究的这套体系是目前第一个，能够预测抗体与多个抗原结合情况的算法。如图1所示，抗原和抗体（轻链，重链）氨基酸序列输入网络之后，先通过one-hot encoding转译成可以被神经网络识别的矩阵。通过空洞卷机进行特征提取后，经过全局池化到全连接层，给出抗体抗原结合的预测结果（methods）。
该研究充分利用了新冠疫情以来的大量抗体研究结果，分析并总结了接近一万个对冠状病毒亚科特异性的抗体输入到XBCR-net来做网络训练（method和supplementary data 1）。训练结果显示XBCR-net预测新冠病毒及其变种特异性抗体的准确率达到80% （图1）。为了验证XBCR-net是否可以预测全新新冠变种（不包含在训练数据中的）特异性抗体，研究人员用奥密克戎BA.1和BA.2做了测试。测试结果显示XBCR-net算法能够较为准确的预测抗体是否结合奥密克戎变种（表格 1）。这也是据第一个可以预测全新抗原特异性抗体的深度学习算法。
通过基于 ACNN 的深度学习框架 XBCR-net 开发广泛反应性抗体（图源自Cell Research ）
为了验证XBCR-net是否可以辅助治疗性抗体药物研发，研究人员用XBCR-net筛选了一组新冠感染病人的单细胞BCR测序数据 ，并挑选了奥密克戎特异性预测打分最高的25个BCR序列，表达纯化单克隆抗体。通过实验证明这其中有20个抗体对奥密克戎有特异性。其中研究人员挑选了三个抗体（XBN-10，11，22）进行进一步实验验证，其与新冠病毒及大多数变体都有非常强的亲和力和中和能力 （图1）。在此基础上，该研究通过生信分析发现预测得到的新冠病毒亚科广谱抗体的特点，并进行了归纳总结。这个发现也可以指导后续广谱中和抗体的研发。
该研究是首个利用深度学习筛选出广谱中和抗体的项目，得到的广谱中和抗体拥有非常高的亲和力，证明了该研究方法学的可靠性。在这个基础上，研究人员发现该单克隆抗体对于非典病毒也拥有很高的亲和力，提示可以进一步通过抗体工程优化来提高广谱抗体对于非典病毒和新冠病毒及其变种的中和能力。这个工作对于未来会出现的变种的防治具有非常重要的意义。
研究人员设计的这套深度学习算法可以预测多抗原抗体的结合，使得他有更广泛应用的潜力。相比于目前领域的只针对单一抗原预测的模型，该研究的模型可以预测多抗原结合，从而辅助病毒广谱中和抗体的发现。针对艾滋病病毒和流感病毒，研究人员也可以用艾滋病病毒和流感病毒特异性抗体来训练XBCR-net，从而预测广谱艾滋病病毒或者流感病毒中和抗体。基于现在的模型，研究人员下一步准备把基础网络进行升级，把网络分成两个部分（底座和微调）。
在底座部分，用超过五亿个数据来训练一个通用模型，从而达到一个模型预测所有抗体抗原作用的效果。这个模型的搭建可以快速推动不同病毒广谱中和抗体的发现，在短时间内应对不断发生的新型传染病。不仅如此，这个计算方法也可以应用到研发不同癌症的特异性抗体，解决癌症特异性抗体开发周期长，病人产生的抗体特异性差等问题。总之，该研究开发的模型和之后的延伸算法可以解决癌症，传染病和自发性免疫疾病抗体的发现和优化，从而加速治疗性药物的开发。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41422-022-00727-6
转自：“iNature”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
