Biomaterials | 华南理工大学袁友永团队开发了一种用于增强癌症免疫治疗的​活性氧唤醒自放大可降解聚合物

虽然刺激响应聚合物已成为智能癌症治疗的有前途的策略，但聚合物降解有限和药物释放不足仍然是一个挑战。

2022年9月12日，华南理工大学袁友永团队在Biomaterials（IF=15）在线发表题为“Cinnamaldehyde-based poly(thioacetal): A ROS-awakened self-amplifying degradable polymer for enhanced cancer immunotherapy”的研究论文，该研究开发了一种用于增强癌症免疫治疗的 ROS 唤醒自放大可降解肉桂醛(CA)基聚(硫缩醛)聚合物。该聚合物由响应ROS的硫缩醛(TA)基团和作为ROS生成剂的CA组成。内源性ROS诱导TA基团裂解释放CA，进而触发自放大聚合物降解过程，CA释放后通过线粒体功能障碍促进更多ROS的生成，导致聚合物降解放大。更重要的是，聚硫缩醛本身可引发肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡(ICD)，其侧链可与吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO-1)抑制剂结合，逆转免疫抑制肿瘤微环境，实现协同肿瘤免疫治疗。本工作开发的自放大可降解聚硫缩醛为开发新型刺激反应聚合物增强癌症免疫治疗提供了见解。

近年来，刺激反应性聚合物的巨大发展见证了各种治疗药物的靶向递送和位点特异性释放。这些聚合物可以通过使用外部(光、磁场或超声波)或内部(pH值、温度、酶或氧化还原电位)刺激来触发反应。对于传统的刺激响应型聚合物，一个刺激与一个敏感键发生反应，导致聚合物降解。然而，这些聚合物的降解速率可能保持不变，甚至在刺激消散后降低。相比之下，人们对级联降解聚合物的研究非常关注，该聚合物利用单一敏感覆盖剂的裂解引发的自毁反应，从而导致级联降解反应。由于自毁反应仅在去除封盖剂时发生，由于相对于封盖剂的刺激量之间的化学计量不平衡，聚合物可能发生不完全降解。为了解决这个问题，研究人员最近开发了创新的自放大可降解聚合物。在这些聚合物中，聚合物降解是由特定的触发器引发的，而这些触发器又在聚合物降解过程中产生更多的触发器，导致聚合物降解自放大。虽然在这一领域已经取得了很大的进展，但尚未有关于具有治疗作用的新型自放大可降解聚合物的开发报道。活性氧（ROS）的水平是癌症的独特标志之一，因为癌细胞中的水平（50-100 × 10-6 M）远高于正常组织（≈20 × 10-9 M ）。因此，细胞内 ROS 可用作癌细胞中药物递送的刺激物。多种 ROS 响应单元，例如芳基硼酸酯、硫缩酮和含硒键，用于开发 ROS 响应聚合物。然而，内源性细胞内 ROS 水平不足以有效触发敏感键的降解，因此通常需要增加细胞内 ROS 水平。因此，迫切需要开发具有自放大降解能力的新型 ROS 响应聚合物，以实现有效的药物递送。

最近的研究报道，通过ROS诱导的氧化应激升高破坏细胞内稳态会促进免疫原性细胞死亡 (ICD)。ICD 是癌症免疫疗法的支柱，它通过细胞毒性T淋巴细胞(CTL) 促进肿瘤浸润，从而刺激抗癌免疫。遗憾的是，只有不到 1% 的可用抗癌药物，包括多柔比星(DOX)、奥沙利铂和几种钌配合物能够诱导 ICD。目前尚没有关于能够诱导 ICD 的刺激响应聚合物的报道，因此，还迫切需要开发能够诱导 ICD的新型药物。在本研究中，作者开发了一种新型的活性氧(ROS)唤醒肉桂醛(CA)基自放大可降解聚硫代缩醛聚合物。该聚合物由ROS反应硫缩醛(TA)基团和作为ROS生成剂的CA组成，可用于协同癌症免疫治疗。CA是一种(FDA)批准的食品添加剂，从肉桂中分离出来，已知可通过线粒体功能障碍提高细胞内ROS。因此，癌细胞内的内源性ROS通过切割TA基团释放CA，引发了一系列级联事件。CA通过线粒体功能障碍诱导更多ROS的产生，导致聚合物降解放大。更重要的是，自放大的可降解聚合物触发了肿瘤细胞的ICD。该聚合物的侧链可以与吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO-1)抑制剂1-甲基- lDL -色氨酸(1-MT)结合，从而逆转免疫抑制肿瘤微环境和聚乙二醇(PEG)，得到两亲性ROS响应聚合物PEG-PTA1-MT。PEG-PTA1-MT可以在水溶液中自组装成纳米颗粒，通过全身注射给药后在肿瘤组织中积累。被癌细胞摄取后，聚合物的聚(硫缩醛)骨架具有高密度的硫缩醛基团，对少量内源性ROS产生强烈反应释放CA，释放的CA通过线粒体功能障碍诱导产生更多的ROS。产生的ROS反过来放大聚合物降解，诱导肿瘤细胞的ICD，用于癌症免疫治疗。此外，从聚合物侧链释放的1-MT可以通过抑制IDO-1介导的色氨酸(Trp)降解和CTL衰竭来逆转免疫抑制肿瘤微环境。这些事件协同工作，以加强癌症免疫治疗。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2022.121795

转自：“iNature微信公众号

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