STTT | 重要进展！首都医科大学王喆/宋伟宏等揭示凝集素失调导致阿尔兹海默症的主要机制

阿尔茨海默病 (Alzheimer’s Disease, AD) 是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，其标志是淀粉样蛋白-β (amyloid-β, Aβ) 沉积形成神经炎斑块 (neuritic plaque, NP)。该病主要通过非遗传风险因素，如衰老、中风、糖尿病和其他疾病，通过不明确的机制促进 AD 发病。此外，NP形成的机制尚不清楚。

凝聚素 (clusterin, CLU) 的失调与 AD 发病机制有关。CLU 是一种分泌蛋白，主要在大脑的星形胶质细胞中合成，但在神经元中是高度诱导 AD 危险因素。敲除CLU能够通过未知机制显著降低 NP。

2022年9月23日，首都医科大学王喆、宋伟宏及济宁医学院吴伊丽共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38） 杂志在线发表题为“Clusterin transduces Alzheimer-risk signals to amyloidogenesis”的研究论文。该研究发现CLU 上调是AD的主要风险因素，揭示了CLU通过促进淀粉样蛋白形成进而增加AD风险。

作为老年期痴呆最主要的类型，阿尔茨海默病是一种神经系统退行性疾病，病因迄今尚不明确，表现为记忆减退、词不达意、思维混乱、判断力下降等脑功能异常和性格行为改变等。

Aβ 蛋白是淀粉样神经炎斑块的主要成分，由淀粉样前体蛋白 (amyloid precursor protein, APP) 代谢产生的。由APP到Aβ 蛋白有以下历程 APP 是 I 型跨膜糖蛋白，APP 在膜附近被 α-分泌酶的细胞外蛋白酶裂解，切割释放出可溶性细胞外片段 sAPPα；同时也被 β-分泌酶 1 (BACE1) 的天冬氨酰蛋白酶裂解，释放可溶性细胞外片段 APPβ 与膜结合片段 (C99)。紧接着，C99 在膜内被 γ-分泌酶复合物切割，释放 Aβ 蛋白和细胞内肽 (AICD)。Aβ 蛋白在神经元活动增强的环境下分泌释放到细胞间质液中，聚集形成寡聚体、原纤维，最终形成斑块。

该研究发现，在 3 个月的野生型小鼠的大脑中，仅在脑干神经元中检测到 CLU；在老年和 2 型糖尿病（胰岛素受体抑制）模型小鼠中，CLU 广泛积聚在皮质神经元中；在中风、乳酸治疗、出血和疱疹病毒感染小鼠模型的大脑中，CLU 在神经元和受影响区域的细胞外上调，在由脑室（intracerebral-ventricle, ICV）注射的脂多糖诱导的神经炎症后，CLU上调仅在细胞外。因此，AD所有主要的风险因素都集中在 CLU 上调。CLU 定位于 AD 小鼠中的所有 NP，但在任何条件下均未检测到神经胶质 CLU。

为了检查神经元 CLU 上调对淀粉样蛋白生成的影响，研究人员通过在4.5 个月的 APP/PS1ΔE9 （阿尔兹海默病）小鼠模型的ICV注射表达人 CLU (human CLU, hCLU) ，发现在神经元中过表达的 hCLU增加NP的平均大小，降低了 APP/PS1ΔE9 小鼠的活力，并加重了作为 AD 影响认知的常见症状的抑郁/焦虑。此外，具有高度过表达的 hCLU 的神经元显示减少或消除 NeuN（标记脊椎动物大多数神经元中的胞核） 并伴随有活性 caspase-3，表明细胞凋亡。

进一步研究发现，CLU 通过多种机制增强淀粉样蛋白生成。与 Aβ1-42 1:1 的 CLU 消除了 BACE2 和胰岛素降解酶对 Aβ 的降解。CLU过表达可能通过增强Aβ分泌来减少PN中的细胞内Aβ。有趣的是，CLU在促淀粉样蛋白生成的同时，还通过增强外周 Aβ 排泄来抗淀粉样蛋白生成。当将表达针对 mCLU 的 shRNA 的 AAV8 腹膜内注射到 Thy1-hCLU 小鼠中以外围抑制 mCLU 时，注射后 3 周脑中的 hCLU 显著减少。在 AD 小鼠中，脑和血清 mCLU 被 shRNA 轻度抑制，脑 Aβ1-40 和 Aβ1-42 在注射后 7 周分别减少 45.93 ± 9.236% 和 23.76 ± 6.693%。

总之，这项研究表明AD 的主要风险因素在 CLU 上调时会聚，CLU发挥抑制 Aβ 降解并促进 Aβ 生成的作用。AD 后未清除的死亡/垂死细胞有通过组蛋白-CLU-Aβ 轴增加不溶性 Aβ 沉积的风险。因此，CLU 促进抗淀粉样蛋白生成功能可以作为重要参考依据用于临床治疗中。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01157-x

转自：“iNature微信公众号

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