Cancer Discovery (IF=38) | 南京医科大学汪强虎揭示胶质母细胞瘤中肿瘤和免疫环境的自然协同进化机制

IDH 野生型胶质母细胞瘤 (glioblastoma, GBM) 是成人中最常见和最具侵袭性的脑肿瘤类型。由于肿瘤中恶性肿瘤的演变，改善 GBM 预后仍然具有挑战性。因此，更好地了解肿瘤进化是开发更有效治疗方法的关键。

2022年9月19日，南京医科大学汪强虎团队在Cancer Discovery在线发表题为“Natural coevolution of tumor and immunoenvironment in glioblastoma”的研究论文，该研究将单细胞 RNA 测序(scRNA-seq) 应用于罕见的多灶IDH 野生型原发性 GBM 来研究其自然进化轨迹，从而对肿瘤自然进化过程进行前所未有的高分辨率表征。

IDH 野生型胶质母细胞瘤的预后不佳给治疗带来挑战。目前的标准护理是减瘤手术，然后是放疗联合替莫唑胺，治疗后的中位生存期约为15 个月。大多数患者在初次治疗后 10 个月内复发。目前，免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint inhibitors, ICI) 改善了许多癌症的预后，但它们尚未为GBM 患者带来实质性的临床益处，这可能是由于GBM 中存在显著的免疫抑制肿瘤环境。

肿瘤细胞和免疫细胞之间的通讯在肿瘤进展中起着关键作用。特别是，浸润性巨噬细胞通过各种细胞因子和趋化因子的释放促进肿瘤血管生成、生长和耐药性。因此，系统地表征 GBM 的自然进展并揭示疾病进展过程中免疫微环境重塑的潜在机制至关重要。

目前，已经构建了几个模型来探索GBM 的启动和进展。疾病轨迹是从配对的原发性和复发性样本中预测出来的，并显示出由治疗驱动的全局GBM基因组。尽管这些研究显著提高了我们对肿瘤进化和治疗失败的理解，但由于缺乏适当的模型和技术，肿瘤细胞在自然疾病进展过程中如何与肿瘤微环境相互作用仍不清楚。

多灶性GBM 被定义为患者体内同时发生的病变。虽然罕见，但这些肿瘤被认为是研究GBM 自然进化的绝佳模型，因为它们可能代表肿瘤进展的各个阶段。越来越多的证据表明，大多数多灶性 GBM 在早期来自常见的肿瘤前体细胞克隆，并经历了长期的平行遗传进化。

该研究通过对来自 8个多灶性 IDH 野生型原发性 GBM 的61,062 个单细胞进行了测序，并确定了肿瘤的自然进化特征 (natural evolution signature, NES)。结果表明，NES 与调节大脑发育的转录因子的激活显著相关，包括 MYBL2 和 FOSL2。

此外，研究表明缺氧可以通过激活 HIF1A-FOSL2 轴潜在地促进 NES 转换。 FOSL2 调节 ANXA1，其随后可能募集并诱导单核细胞极化为 M2 样巨噬细胞。这些极化的BMDM 显示出一种免疫抑制表型，可显著降低 CD8+T 细胞的增殖和 IFNγ 产生，这对开发 GBM 的免疫疗法提出了挑战。

有趣的是，研究人员发现敲除ANXA1 显著降低了巨噬细胞对CD8+ T 细胞的抑制作用，以及GL261 衍生的同系神经胶质瘤小鼠模型中的肿瘤进展，这意味着ANXA1 可能是GBM 治疗的潜在靶点。高 NES 肿瘤细胞可以通过激活 FOSL2-ANXA1-FPR1/3 轴来募集和极化骨髓来源的巨噬细胞。这些极化的巨噬细胞可以有效地抑制 T细胞活性并加速肿瘤细胞中的NES 转换。

此外，研究结果还表明，与极化巨噬细胞共培养的肿瘤细胞倾向于增加NES，这可能与多种转录因子（例如 FOSL2）和通路（例如 EMT）的激活有关。这种进展还伴随着迁移能力的增强，这与极化巨噬细胞产生的CCL2 相关。这表明极化巨噬细胞可以上调CCL2诱导肿瘤细胞迁移。

总之，这项研究为自然肿瘤进化提供了前所未有的高分辨率表征，还有免疫环境重塑和肿瘤迁移。这种肿瘤细胞和巨噬细胞之间的频繁相互作用增强了我们对 GBM 进展的理解。

原文链接：

https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/doi/10.1158/2159-8290.CD-22-0196/709256/Natural-coevolution-of-tumor-and-immunoenvironment

转自：“iNature微信公众号

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