Mol Cancer（IF=41）| 首都医科大学王亮团队揭示多发性骨髓瘤细胞异质性的机制

多发性骨髓瘤 (Multiple myeloma, MM) 是一种异质性疾病，是最常见的浆细胞恶性肿瘤类型 (93%)，其特点是骨髓 (bone marrow, BM) 中终末分化的克隆浆细胞异常增殖，并伴有染色体不稳定和细胞遗传学异常。

多发性骨髓瘤具有不同的克隆进化模式和复杂的肿瘤微环境，为临床医生和病理学家理解和剖析多克隆性对肿瘤进展的贡献和影响提出了挑战。2022年9月22日，首都医科大学王亮团队在Molecular Cancer （IF=41）杂志在线发表题为“Malignant clonal evolution drives multiple myeloma cellular ecological diversity and microenvironment reprogramming”的研究论文，该研究结合单细胞 RNA 测序和单分子长读长基因组测序数据，建立了多发性骨髓瘤患者骨髓的全局细胞生态景观，为个体化精准治疗策略、进一步开发表观遗传药物和免疫检查点阻断相结合的潜在新辅助策略提供了理论基础和科学依据。

多发性骨髓瘤 (MM) 的进展是一个多层次、多阶段的动态过程，涉及广泛的克隆遗传变异和分子进化动力学，驱动肿瘤细胞生态组成和空间克隆结构的异质性，介导治疗耐药和复发。将 MM 的进展和预后与基因抗性克隆联系起来，是促使进一步研究确定功能异质克隆中遗传变异的驱动因素。尽管如此，关于 MM 克隆进化的现有研究主要基于大容量 BM 抽吸物组织水平的批量测序或计算机模拟数据。迄今为止，基于单细胞测序，已经确定了复发性 MM中的耐药途径和治疗靶点；揭示了代谢重编程作为 BRAF 突变 MM中的抗性机制。然而，很少有研究报道MM恶性细胞在单细胞水平上的克隆进化轨迹。此外，这些分析忽略了肿瘤细胞内的异质性。这不仅是细胞水平上肿瘤亚克隆进化的重要结果，也是个体异质性的微观基础，介导了患者的不同预后结果。在这项研究中，研究人员将单分子长读长基因组测序与单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq) 相结合，以识别 MM 患者的基因组不稳定事件和单细胞生态景观。研究发现在所有 MM 患者的所有恶性亚群中，恶性突变事件定位于具有 ANK1 和 IFITM2 共同突变的肿瘤细胞簇，这两种变异发生在恶性克隆起源的早期，以介导原浆细胞或浆细胞向MM细胞的恶性转化。

通过肿瘤细胞干性指数评分和拟序列克隆进化分析，可将MM的进化模型分为I型和IX型两种克隆起源。值得注意的是，克隆进化与肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）呈现交互关系，进化过程不仅受微环境选择，而且对微环境起反应，创造更适合生存的条件，包括对免疫细胞进行重编程以抑制免疫杀伤和促进药物代谢。因此，囊泡分泌使免疫细胞富含恶性标记的 mRNA 以供消耗。

在其他肿瘤中已有报道通过囊泡合成和恶性浆细胞的分泌以及微环境细胞的吞噬作用。该研究发现具有大量 CCL5 阳性 B 和 T 细胞的 NDMM2 患者的 BM 微环境可以通过拮抗反应保护免于重编程，表明克隆进化产生的微环境重编程显示出显著的患者特异性，介导了患者的肿瘤异质性，这是一个前所未有的发现，值得在MM临床免疫拯救治疗中充分考虑个性化和精准治疗。总的来说，该研究探讨了 MM 发生和发展的克隆进化、介导肿瘤内细胞异质性以及从初始治疗到耐药性的连接性。然后，确定了克隆进化过程中恶性浆细胞与微环境之间的相互作用和反应。此外，这项研究拓宽了MM的认知边界。由于样本量有限，因此后续需要更大的前瞻性队列才能获得更普遍和通用的结论。

原文链接：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01648-z

转自：“iNature微信公众号

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