背景：
尽管KRAS是实体肿瘤中最常被改变的致癌蛋白，但由于在突变亚型中缺乏药理学上可靶向的靶点，历史上一直被认为是“不可治疗的”。然而，药物设计的改进在开发对KRAS的活性或非活性状态的突变有选择性的抑制剂方面达到了顶峰。其中一些抑制剂在KRASG12C突变型癌症患者中已经证明有效，并已成为实践的改变。耐药性限制了对这些药物反应的深度和/或持续时间，削弱了与这些进展相关的兴奋。我们对癌细胞和肿瘤微环境中RAS信号的理解的提高表明了几种新型组合疗法的潜力，这些疗法目前正在临床试验中探索。
简介：
2022年8月26日，来自美国纽约大学Grossman医学院医学系Laura和Isaac Perlmutter癌症中心的Kwok-Kin Wong教授课题组在Nat RevClin Oncol（IF: 66.7）杂志上发表题为“The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies”的文章[1]。在本文中，作者提供了RAS通路的概述，并回顾了靶向致癌性RAS的治疗策略的发展和现状，以及它们改善RAS突变恶性肿瘤患者预后的潜力。然后，作者讨论了可能被克服的耐药机制和策略所带来的挑战。
主要结果：
RAS信号通路。
RAS-RAF-MEK-ERK丝裂原活化激酶信号通路(MAPK)是由大多数，如果不是全部，生长因子，细胞因子和免疫受体，以及许多整合素和趋化因子受体激活的。典型通路模块具有与RAS-RAF-MEK-ERK级联的受体酪氨酸激酶(RTK)。
RAS家族GTPases, KRAS, NRAS和HRAS，在GTP加载的状态和GDP加载的状态之间循环，分别涉及RAS-鸟嘌呤核苷酸交换因子(RAS-GEFs)和RAS-GTP酶激活蛋白(RAS-GAPs)的作用。在这个激活-失活过程中，RAS蛋白中被称为开关1和开关2的两个区域的构象被改变。
活性RAF激酶磷酸化并激活MEK1和/或MEK2，而MEK1和/或MEK2反过来磷酸化并激活ERK1和/或ERK2。ERK1/2可以磷酸化多种胞质和核蛋白，包括其他激酶(如RSK、MSK和MNK)、转录因子和细胞骨架蛋白。RAS通路成分的异常，包括激活RAS突变，在多种恶性肿瘤中是常见的。在有这种改变的细胞中，异常的RAS信号最终导致几个关键转录因子的激活，这些转录因子反过来驱动癌症的几个特征，包括增加细胞周期进入、代谢重编程、细胞生长和生存以及血管生成。
癌症中的RAS突变。
影响RAS-RAF-MEK-ERK通路成分的突变，包括各种RTKs、SHP2、NF1、RAS蛋白、RAF家族成员或MEK1/MEK2，可导致该通路的异常激活和肿瘤发生。RAS突变或扩增是人类癌症中最常见的异常之一:KRAS最常被改变，特别是在实体肿瘤中;NRAS突变存在于黑色素瘤和许多血液系统恶性肿瘤中;HRAS突变主要发生在膀胱癌、甲状腺癌、宫颈癌和头颈癌。事实上，KRAS突变在NSCLCs中占主导地位，占此类肿瘤中发现的所有RAS突变的78%。在约25%的NSCLCs中发生的激活错义KRAS突变通常与其他临床可操作的驱动突变(如EGFR、BRAF和ALK)相互排斥。然而，尽管付出了很多努力，RAS基因产物(HRAS、NRAS和KRAS)一直是药物开发极具挑战性的靶点。
突变体KRAS的生化特性。
野生型KRAS扩增可促进食管胃、结直肠、卵巢和子宫内膜肿瘤的发病。相比之下，RAS突变体一度被认为锁定在GTP结合状态，不受GAP刺激或固有GTP水解的影响，因此不可治疗。然而，对与癌症和“RASopathies”(由RAS MAPK通路的生殖细胞突变引起的发育障碍)相关的各种RAS突变体进行详细的结构和生化分析，揭示了它们内在的和GAP催化的GTP酶活性、内在的和SOS1/2刺激的GDP-GTP交换以及效应子结合谱的细微而重要的差异。突变也会影响RAS蛋白对其效应物的结合亲和力。例如，KRASG12D与RAF1-RBD的结合强度大约是野生型RAS的五倍。这些生化差异的生物学意义直到最近才清楚。
KRASG12C抑制剂在临床上的应用。
在CodeBreaK 100的I/II期研究中，22例KRASG12C突变实体肿瘤患者接受sotorasib，单药活性的初步人类数据表明，包括6例NSCLC患者中的1例的部分反应(PR)。纳入本试验一期的129例患者的后续数据显示，59例晚期NSCLC患者的客观缓解率(ORR)为32.2%，疾病控制率(DCR)为88.1%，中位PFS为6.3个月，42例CRC患者的ORR为7.1%，DCR为73.8%，中位PFS为4.0个月。黑色素瘤、胰腺癌、子宫内膜癌或阑尾癌患者也出现了反应。CodeBreaK 100的II期研究涉及124例可评估的晚期KRASG12C突变NSCLC患者，显示ORR为37.1%，中位缓解持续时间(DoR)为11.1个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。这些令人印象深刻的结果导致FDA在2021年加速批准sotorasib用于这一适应症。一项包含174例纳入CodeBreaK 100一期和二期的NSCLC患者的最新分析显示，1年OS为50.8%，2年OS为30.3%。
对KRAS抑制的耐药。
虽然KRAS不再是不可治疗的，但KRAS抑制剂单药治疗远不能治愈。事实上，可塑性和遗传不稳定性使肿瘤对所有单药靶向治疗产生耐药性，KRAS定向治疗也不例外。例如，导致sotorasib被批准用于KRASG12C突变NSCLC的关键试验的最新数据显示，ORR仅为~41%，中位PFS仅为6.3个月，2年OS为~30%。联合使用相同通路的抑制剂(称为纵向抑制)有改善生存结果的潜力，也许最好的例子是BRAF和MEK抑制剂联合治疗黑色素瘤，但耐药性仍然不可避免。针对平行途径(横向结合)也总是导致耐药性或不可接受的毒性。肿瘤细胞自主的，以及非自主的(例如，TME介导的)耐药已被报道，并可以进一步归类为内在的(原发性)或后天的。获得性耐药又可分为KRAS自身的突变逃逸和上下游介质的激活。
克服KRASG12C抑制剂的耐药。
纵向组合。目前正在探索几种限制适应性抗性和延长KRASG12C抑制剂反应的策略。虽然适应性耐药通常涉及几种RTK和RTK配体的上调，但一种或多种RTK配体组合可以在单个肿瘤中占主导地位。在NSCLCs和CRCs中，KRASG12C抑制导致激活的上游EGFR和/或其他ERBB家族成员的积累，这有助于摆脱KRASG12C抑制剂单药治疗。因此，联合KRASG12C和EGFR抑制目前正在几个临床试验中进行研究。
横向组合。抑制mTOR已被提出作为一种替代策略来克服KRAS(或MEK)抑制剂的适应性耐药性。在PDAC的几个临床前模型中，对KRAS或MEK抑制的耐药性据称是通过旁路信号通路通过增加整合素连接激酶(ILK)介导的mTOR复合物2 (mTORC2)的磷酸化，以及随后的mTORC2介导的AKT磷酸化发生的。因此，共同抑制KRASG12C或MEK和mTORC1/2可协同削弱ERK和AKT的激活，从而在小鼠模型中持久抑制PDAC的生长和转移。在CodeBreak 101中，正在评估mTOR抑制剂依维莫司(everolimus)与sotorasib的联合疗效。
结论和展望：
在这篇综述中，作者描述了通过纵向抑制RAS通路的多个节点来克服耐药机制的策略，并从联合BRAF和MEK靶向黑色素瘤的研究中获得了具体的经验，这提高了疗效，但仍未治愈。此外，作者描述了平行途径横向抑制的组合策略，这种方法除了毒性外还会受到耐药性的影响。最有可能的是，治疗策略将需要通过合理和动态组合策略诱导持久的抗肿瘤记忆免疫反应。最后，作者讨论了对抗耐药性的新方法以及新的治疗策略，这些方法可以为几十年来第一次充满乐观的领域注入更多的希望，现在KRAS已经正式失去了“不可治疗”的称号。我们期待新的方法能够实现这一长期寻求的目标，治愈KRAS突变恶性肿瘤患者群体。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-022-00671-9
转自：“医学科研小坑”微信公众号
如有侵权，请联系本站删除！
