Nature Metabolism | 武汉大学刘勇团队揭示内质网应激信号参与脂肪组织重塑的调控机制

哺乳动物的脂肪组织是一种高度动态的代谢器官，在全身能量稳态中起关键作用。它的细胞组成是异质的并且具有响应环境线索进行适应性重塑的显著能力。白色脂肪组织 (white adipose tissue, WAT)，包括皮下和内脏 WAT，专门用于能量储存，而棕色脂肪组织 (brown adipose tissue, BAT) 专门用于耗散化学能以产生热量。脂肪组织响应热应激和代谢线索进行产热重塑，在调节能量消耗和代谢稳态中发挥关键作用。

内质网 (Endoplasmic reticulum, ER) 应激与肥胖和代谢疾病中的脂肪功能障碍有关。然而，尚不清楚脂肪细胞中的 ER 应激信号是否机械地介导产热脂肪的失调。2022年9月19日，武汉大学刘勇团队在Nature Metabolism杂志在线发表题为“Adipocyte IRE1α promotes PGC1α mRNA decay and restrains adaptive thermogenesis”的研究论文。该研究发现肌醇需求酶 1α (inositol-requiring enzyme 1α, IRE1α) 是一种关键的 ER 压力传感器和信号传感器，以阻止米色脂肪的活化，阻断 IRE1α 在释放脂肪细胞的产热能力以对抗肥胖和代谢紊乱方面具有治疗潜力。

为响应外部刺激，例如冷暴露或 β3-肾上腺素能激动剂（例如儿茶酚胺），脂肪组织产热棕色脂肪细胞，表示为米色或“brite”脂肪细胞，可以在称为“米色”或“褐变”的过程中出现在 WAT 的特定区域内。米色脂肪细胞，类似于经典的棕色脂肪细胞，具有多房脂滴和高含量的线粒体和解偶联蛋白-1 (uncoupling protein-1, UCP1) 以驱动产热。尽管它们的形态和生化相似，棕色和米色脂肪细胞是不同类型的脂肪细胞，因为它们具有不同的发育起源和储存位置，可能在其独特的组织微环境中具有不同的调节机制。产热脂肪在调节适应性非颤抖产热中至关重要。产热脂肪细胞不仅对能量消耗产生深远的影响，而且还调节整个脂肪组织的健康和全身代谢。鉴于其与脂肪组织功能障碍和代谢综合征的相关性，产热双细胞的生物发生和激活，尤其是米色脂肪细胞的诱导募集，因此其在肥胖和 2 型糖尿病管理中的潜力而引起了极大的兴趣。然而，产热脂肪重塑，如冷诱导的 WAT 褐变，涉及细胞组成和代谢途径的巨大变化，包括通过米色祖细胞的多种亚型分化以及白色样细胞的恢复脂肪从头生成，休眠的米色脂肪细胞。这种重塑受精细的转录和表观遗传控制机制控制，许多代谢信号级联协调产热基因程序的激活和线粒体氧化代谢。尽管我们对脂肪组织重塑中的调节回路的理解取得了巨大进展，但在很大程度上与营养过剩相关的代谢应激如何导致肥胖和代谢紊乱中产热脂肪细胞的失调仍然很模糊。ER 是一种膜结合的细胞器，不仅是蛋白质折叠和成熟的主要场所，也是营养传感和处理的主要场所。细胞代谢中蛋白质折叠的超载或扰动会引发 ER 应激，激活未折叠蛋白质反应 (unfolded protein response, UPR) 的三个典型分支，以维持 ER 完整性和细胞稳态。IRE1 是三个 ER 定位的跨膜应力传感器之一，通过其细胞质 Ser/Thr 蛋白激酶和核糖核酸酶活性传递一个关键的 UPR 分支。通过反式自磷酸化和寡聚化激活后，IRE1 催化编码 X-box 结合蛋白 (X-box binding protein, XBP1) 的信使 RNA 的非常规剪接以产生活性转录因子 XBP1s。尽管 BAT 中的 IRE1α-XBP1 途径已被证明具有冷反应性，但脂肪细胞 IRE1α 是否与调节体内产热脂肪重塑有关仍有待探索。这项研究探究了 IRE1α 信号在热或营养过剩压力下脂肪细胞中的代谢作用，并评估了靶向 IRE1α 以抵消肥胖中产热脂肪失调的治疗潜力。发现肌醇需求酶 1α (IRE1α) 作为 ER 压力传感器和信号传感器，在白色和米色脂肪细胞中都发挥作用，以阻止米色脂肪的活化。

进一步研究发现，脂肪细胞 IRE1α 的缺失促进冷暴露或 β3-肾上腺素能刺激后皮下白色脂肪组织的褐变/米色。IRE1α 的缺失减轻了饮食引起的肥胖并增强了药物 β3-肾上腺素能刺激的抗肥胖作用。值得注意的是，IRE1α 通过其 RNase 活性抑制受刺激的脂解并降解 Ppargc1a mRNA，从而下调产热基因程序。总的来说，该研究结果证实了脂肪细胞中IRE1α在脂肪组织代谢重塑中的重要功能，揭示了IRE1α-PGC1α信号轴对米色脂肪细胞活化的负反馈调控作用，为靶向IRE1α核糖核酸内切酶抑制肥胖及相关代谢性疾病提供依据。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00631-8

转自：“iNature”微信公众号

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