耐药性极大地限制了乐伐替尼在肝细胞癌（HCC）中的临床疗效。然而，乐伐替尼耐药的潜在分子机制在很大程度上仍未确定。大多数 HCC 患者仍需要进一步深入探索乐伐替尼耐药机制。
2022年9月16日，复旦大学樊嘉及高强共同通讯在Autophagy （IF=13）在线发表题为“Genome-Scale CRISPR screen identifies LAPTM5 driving lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究整合无偏全基因组 CRISPR-Cas9 筛选和数据库分析表明 LAPTM5（溶酶体蛋白跨膜 5）是 HCC 中乐伐替尼耐药的关键因素。该研究发现 LAPTM5 可以通过促进自溶酶体形成来驱动 lenvatinib 抗性，从而促进内在的巨自噬/自噬通量。HCC 中 LAPTM5 的上调是由 DNA 低甲基化和 TP53 等驱动突变引起的。羟氯喹 (HCQ) 或 LAPTM5 消除对自溶酶体形成的抑制与乐伐替尼协同作用以抑制肿瘤生长。在 HCC 细胞系、患者来源的原代细胞系和类器官，以及人 HCC 异种移植物和免疫活性小鼠 HCC 模型中，LAPTM5 与对乐伐替尼的敏感性之间的密切关联得到了一致的验证。重要的是，在临床 HCC 样本中，乐伐替尼被用作一线或辅助治疗，LAPTM5 表达与乐伐替尼敏感性呈负相关，这意味着它可以作为预测患者对乐伐替尼反应的生物标志物。总之，针对自噬的联合治疗代表了一种有希望的策略来克服 HCC 中的乐伐替尼耐药性，并且 LAPTM5 的表达可以为临床干扰提供潜在的指导。另外，2022年6月18日，复旦大学丁琛，侯英勇，樊嘉，周俭，赵健元，纪元，施国明及徐晨共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Proteogenomic Characterization of Cholangiocarcinoma”的研究论文，该研究对 217 个 CCA 和 197 个配对正常相邻组织的蛋白质组学景观进行了表征，并确定了它们的亚型和潜在的治疗靶点。与其他数据库的多组学分析和一些功能验证表明了有关 CCA 管理的临床、生物学和治疗方法的策略（点击阅读）。
2022年7月19日，复旦大学高强，樊嘉及华大基因吴奎共同通讯在Cancer Discovery 在线发表题为“Geospatial immune heterogeneity reflects the diverse tumor-immune interactions in intrahepatic cholangiocarcinoma ”的研究论文，该研究工作塑造了动态的肿瘤-免疫相互作用，并开发了一个强大的分类系统，将 iCCA 患者分为具有不同预后的高免疫逃避组和低免疫逃避组（点击阅读）。
2021年12月21日，复旦大学高强，樊嘉及中国科学院上海巴斯德研究所张晓明多团队合作在Cancer Discovery 在线发表题为“Spatiotemporal Immune Landscape of Colorectal Cancer Liver Metastasis at Single-Cell Level”的研究论文，该研究结果强调了有效 NAC 治疗对可切除 CRLM 患者的有利影响，并允许在选定的患者中进行数据驱动的新型治疗组合设计，例如 NAC 加免疫治疗（点击阅读）。
2022年3月4日，复旦大学蔡加彬，樊嘉及储以微共同通讯在Hepatology 在线发表题为“TET2 Inactivation Restrains IL-10-producing Regulatory B cells to Enable Anti-tumor Immunity in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，该研究结果提出了一种针对 HCC 进展过程中IL-10+ B 细胞生成的 TET2 依赖性表观遗传干预，并确定 TET2 活性的抑制是一种有前途的 HCC 免疫检查点抑制剂联合疗法（点击阅读）。
2022年2月23日，复旦大学樊嘉，柯爱武及蔡加彬共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“PKCα/ZFP64/CSF1 axis resets the tumor microenvironment and fuels anti-PD1 resistance in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究发现锌指蛋白 64 (ZFP64) 在抗 PD1 耐药 HCC 患者的肿瘤组织中经常上调。该研究提出 PKCα/ZFP64/CSF1 轴对于触发免疫逃避和抗 PD1 耐受至关重要，并且用 Gö6976 或 lenvatinib 抑制该轴克服了 HCC 中的抗 PD1 耐药性（点击阅读）。
2022年2月2日，复旦大学周俭，黄晓武及周少来共同通讯在Hepatology（IF=17）在线发表题为”Tumor-Derived Exosomes Induce Immunosuppressive Macrophages to Foster Intrahepatic Cholangiocarcinoma Progression“的研究论文，该研究发现肿瘤来源的外泌体 miR-183-5p 通过 miR-183-5p/PTEN/AKT/PD-L1 通路上调表达 PD-L1 的巨噬细胞，从而促进 ICC 中的免疫抑制和疾病进展。外泌体 miR-183-5p 是 ICC 进展的潜在预测生物标志物，也是开发针对 ICC 免疫耐受特征的新治疗策略的潜在靶标（点击阅读）。
2022年1月26日，复旦大学周俭及樊嘉等团队合作在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为“Whole-genome sequencing reveals the evolutionary trajectory of HBV-related hepatocellular carcinoma early recurrence”的研究论文，该研究结果使研究人员能够以前所未有的清晰度观察 HBV 相关 HCC 早期复发期间的基因组进化，为增强对 HCC 的理解提供重要的分子基础，并有助于个性化治疗以提高患者生存率（点击阅读）。
2022年1月19日，复旦大学史颖弘及樊嘉等合作Hepatology 在线发表题为”MCT4 inhibition potentiates hepatocellular carcinoma immunotherapy via enhancing T cell infiltration and immune attack“的研究论文，该研究证明 MCT4 在 HCC 中过表达，这与患者预后不良有关。该研究结果表明，MCT4 的乳酸输出在产生免疫抑制性 HCC 环境方面具有肿瘤内在功能，并证明了在 HCC 免疫治疗方法中靶向 MCT4 概念的证据（点击阅读）。
2021年12月25日，复旦大学周俭，樊嘉及世和基因邵阳共同通讯在Hepatology 在线发表题为”Ultra-Sensitive and Affordable Assay for Early Detection of Primary Liver Cancer Using Plasma cfDNA Fragmentomics“的研究论文，该研究使用来自 192 名 PLC 患者（159 名 HCC、26 名 ICC、7 名 cHCC-ICC）和 170 名非癌症对照（包括 53 名肝硬化 [LC] 或乙型肝炎病毒 [HBV]阳性）的血浆 cfDNA 样本进行全基因组测序 (WGS)，参加了培训队列。使用训练队列构建了用于 PLC 检测的集成堆叠模型。该研究模型通过仅使用低覆盖率的 WGS 数据以更低的成本超越以前的报告，在超灵敏和负担得起的检测 PLC 及其亚型方面表现出出色的临床潜力（点击阅读）。
肝细胞癌 (HCC) 占所有原发性肝脏恶性肿瘤的近 80%，在全球癌症相关死亡原因中排名第四。手术切除和移植仍然是 HCC 患者唯一的治疗方法。然而，大多数 HCC 患者通常被诊断为晚期，不适合根治性手术。尽管在过去十年中在先进的 HCC 管理方面取得了令人鼓舞的成就，例如索拉非尼、乐伐替尼（Lenvatinib）和瑞戈非尼的开发，但这些多激酶抑制剂仅将 HCC 患者的寿命延长了 2 至 3 个月。晚期 HCC 患者的总生存期仍然极差，中位生存期不到一年。乐伐替尼是一种针对 FLT1/VEGFR1、KDR/VEGFR2 和 FLT4/VEGFR3、FGFR1 至 FGFR4、PDGFRA/PDGFRα、RET 和 KIT 的口服多激酶抑制剂，已被证实可实现与索拉非尼相当的生存获益，并被推荐为自 2018 年以来对晚期 HCC 患者的一线治疗。然而，耐药性显著降低了其临床疗效。因此，探索乐伐替尼耐药机制，寻找合理联合治疗的潜在靶点，是克服乐伐替尼耐药、改善HCC患者预后的迫切需要。最近，发现 ADAMTSL5（一种分泌的糖蛋白）敲低可使 HCC 对 ADAMTSL5 高甲基化的患者对乐伐替尼治疗敏感。EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂吉非替尼的联合治疗也已被证明仅在 EGFR 高表达患者中有效提高乐伐替尼的抗癌作用。然而，这些研究只能确定少数 HCC 患者对乐伐替尼的耐药性，乐伐替尼耐药的普遍机制很复杂，在很大程度上仍未确定。大多数 HCC 患者仍需要进一步深入探索乐伐替尼耐药机制。CRISPR-Cas9 系统为科研人员提供了一种有效实现完全蛋白质消耗的新工具 。此外，使用 CRISPR-Cas9 系统的全基因组筛选使研究人员能够以无偏见的方式系统地进行高效的大规模筛选。与基于 RNAi 的筛选降低靶 mRNA 表达而不是完全消除它相比，CRISPR-Cas9 文库筛选表现出更低的噪音、最小的脱靶效应和更高的数据重现性 。在此，研究人员在 HCC 细胞系中进行了无偏见的全基因组 CRISPR-Cas9 敲除筛选，以探索驱动乐伐替尼耐药的潜在靶点。
结合数据库探索，该研究确定 LAPTM5（溶酶体蛋白跨膜 5）是赋予 HCC 乐伐替尼耐药的关键基因，并通过体外和体内实验以及临床数据进行了验证。从机制上讲，LAPTM5 通过促进自溶酶体的形成来降低 HCC 对乐伐替尼的敏感性，从而促进内在的自噬通量。因此，LAPTM5抑制或羟氯喹（HCQ）（一种通过阻止自噬体-溶酶体融合的自噬抑制剂）与乐伐替尼的联合治疗可能成为克服HCC中乐伐替尼耐药性的有前景的策略。
参考消息：
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2022.2117893
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