Cell Metabolism | 浙江大学王迪/丁克峰揭示肿瘤微环境和炎症过程中钾离子调控巨噬细胞免疫代谢的机制

肿瘤微环境 (tumor microenvironment, TME) 是一个独特的生态位 (niche)。特别是，肿瘤内高钾 (high K+) 已显示出对 T细胞的免疫抑制效力。然而，作为与局部坏死相关的泛癌特征，这种离子干扰对先天免疫的影响尚不清楚。2022年9月13日，浙江大学王迪及丁克峰共同通讯在Cell Metabolism杂志在线发表题为“Tumor-associated macrophages are shaped by intratumoral high potassium via Kir2.1”的研究论文，该研究揭示了肿瘤内高 K+ 抑制了肿瘤相关巨噬细胞 (tumor-associated macrophages, TAMs) 的抗肿瘤能力。并将内向整流的K+通道 Kir2.1 确定为高 K+  TME 中 TAM 功能极化的中央调节剂，其有条件的消耗使TAM 重新极化为抗肿瘤状态，从而提高了局部抗肿瘤免疫力。总的来说，该研究结果表明Kir2.1 是在离子失衡 TME 中恢复 TAM 抗肿瘤能力的决定因素和潜在治疗靶点。

肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 在肿瘤内和肿瘤之间构成动态且异质的细胞群。这种异质性反映了 TAM 在肿瘤进展和结果方面的双重功能：它们不仅可以发挥杀肿瘤功能并诱导抗肿瘤反应，还可以促进肿瘤免疫逃逸和对免疫治疗的抵抗。这种可塑性使TAM 能够在 TME 的各种扰动期间快速获得一系列表型、代谢和功能谱。特别是，营养缺乏的TME 内的代谢适应极大地影响了 TAM 的功能状态，反之亦然。尽管已经在炎症、组织再生和TME 的背景下对驱动巨噬细胞极化的代谢线索进行了广泛研究，但对于细胞代谢程序与TME 内对外部营养物质的偏好(metabolic preference) 之间的内在联系知之甚少。此外，描述TAM 如何适应 TME 的独特利基的基本机制可能为开发 TAM 靶向免疫疗法提供新的见解。在这项研究中，研究人员利用多种小鼠肿瘤模型以及人临床肿瘤样本，发现肿瘤内高K+显示出对TAM抗肿瘤极化 (anti-tumor) 的抑制作用。进一步研究鉴定了内向整流K+通道Kir2.1作为TAM感知高K+TME并发生极化的重要调控分子。当条件性敲除Kir2.1能够解除高K+对TAM的抑制作用，使TAM复极化以重新获得抗肿瘤作用，降低肿瘤负荷。通过流式细胞仪和单细胞分析，研究人员系统地描绘了Kir2.1巨噬细胞条件性敲除可以全局性重塑TME中免疫细胞的抗肿瘤功能。进一步机制研究发现，Kir2.1 缺乏会干扰电化学依赖的谷氨酰胺摄取，导致 TAM 代谢从氧化磷酸化向糖酵解重编程。功能代谢分析揭示了Kir2.1在TAM的代谢偏好性中发挥重要作用，Kir2.1维持的巨噬细胞膜电势对于电化学依赖的谷氨酰胺转运体SNAT2的功能至关重要。

研究机制（图源自Cell Metabolism ）为了进一步探索Kir2.1与肿瘤预后的关联性，研究人员在一个单中心回顾性队列中发现TAM Kir2.1的表达水平与结直肠癌患者临床结果的相关性。不仅如此，Kir2.1 high TAM的特征基因也可以区分TCGA泛癌患者的生存期。最后，研究人员通过使用Kir2.1的选择性抑制剂ML133来评估药理学靶向Kir2.1的治疗潜力，发现在小鼠模型中，ML133与PD-1单抗的联合利用达到了更好的治疗效果。并且，ML133在小鼠移植肿瘤和结直肠癌患者来源的类器官中均显示出重编程TAM的巨大潜力， Kir2.1 阻断减弱小鼠肿瘤和患者衍生的异种移植物生长。总的来说，这项研究确定了在离子紊乱的肿瘤微环境中，Kir2.1作为TAM极化的关键调控分子。Kir2.1通过代谢重编程调节TAM的极化，从而影响其免疫功能。这些发现表明Kir2.1能够作为重塑TAM抗肿瘤能力的潜在靶点，这也拓宽了人们对肿瘤微环境中离子紊乱的认识。浙江大学医学院免疫学系王迪教授和浙江大学医学院附属第二医院丁克峰教授为通讯作者，浙江大学陈晟和崔文羽为论文共同第一作者。该研究还得到浙江大学钱俊斌教授、杨巍教授等课题组的帮助。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00359-X#

转自：“iNature”微信公众号

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