Lancet子刊（IF=37）| 山东大学王刚团队使用双转录生物标志物用于区分急性发热性疾病中细菌和病毒感染

急性发热性疾病是全世界门诊就诊的主要原因之一。然而，细菌和病毒原因之间的鉴别诊断是具有挑战性的，误诊可能导致抗生素的过度使用和阻碍及时治疗。该研究旨在通过评估潜在分类器宿主基因的表达，建立和验证一个诊断模型，以区分细菌和病毒感染的急性发热病。

2021年9月，山东大学王刚团队在Lancet Digital Health（IF=37）在线发表题为“A two-transcript biomarker of host classifier genes for discrimination of bacterial from viral infection in acute febrile illness: a multicentre discovery and validation study” 的研究论文，在这项多中心发现和验证研究中，纳入来自中国山东省四家医院的14 - 85岁的急性发热性疾病患者和健康对照组。第一医院的患者被分为筛查组、发现组和内部验证组，其他三家医院的患者组成外部验证组。在 2018 年 3 月 1 日至 2019 年 8 月 31 日期间，1658 名个体纳入研究。排除不合格参与者后，共纳入 458 名参与者（178 名由细菌感染引起的急性发热性疾病患者，212 名由病毒感染引起的急性发热性疾病患者，38 名非感染性炎症性疾病患者和 30 名健康对照者）。390 名细菌或病毒感染患者被分配到以下四组之一：筛查（n=64，33 名细菌感染和 31 名病毒感染），发现（n=124，55 名细菌感染和 69 名病毒感染），内部验证（n = 124, 55 细菌感染和 69 病毒感染）和外部验证（n = 78, 35 细菌感染和 43 病毒感染）。在四种候选宿主基因（FAM89A、IFI44L、PI3 和 ITGB2）中，IFI44L 和 PI3 表现出最具区分性的表达模式，并用于构建逻辑回归模型。

该研究将细菌感染可能性评分的最佳截止值确定为 0·547598。以金标准检测（培养和PCR）的诊断结果为参考，双转录分类模型的AUC为0·969（95% CI 0·937–1·000），敏感性为0·891（ 0·782–0·949) 和特异性为0·971 (0·900–0·992) 以区分内部验证组中的细菌和病毒感染。该模型在外部验证组中显示出相似的结果（AUC 0·986, 95% CI 0·968–1·000；敏感性 0·857, 0·706–0·937；特异性 0·954, 0·845– 0·987)。总之，该研究通过 RT-PCR 测量的 IFI44L 和 PI3 转录物是在急性发热性疾病中区分细菌和病毒感染的强大分类器。这种双转录生物标志物有可能转化为商业方法并普遍应用。

急性温病是世界范围内门诊就诊的主要原因之一，感染是最常见的原因虽然一些病毒可以通过分子方法检测，一些细菌病原体可以通过质谱法检测，但感染性疾病诊断的金标准是培养，这种方法耗时长，灵敏度低。在培养过程中，正常微生物的污染可导致假阳性结果，医生经常根据经验开抗生素来治疗急性发热性疾病。然而，滥用和过度使用抗生素已成为一个严重的问题，加剧了抗菌素耐药性和超级感染。因此，区分急性发热性疾病的细菌和病毒感染是至关重要的，以避免在非细菌感染患者使用抗生素。调查宿主的免疫反应是一种替代的方法，以发现生物标记区分细菌和病毒感染。降钙素原等多肽指标的敏感性和特异性较低，但宿主转录本的特征有可能揭示宿主-病原体相互作用的不同模式。的确，外周血细胞转录组分析可用于各种感染性疾病的诊断。转录组微阵列和RNA测序方法需要复杂的技术和专家的解释，这阻碍了这些平台的普遍实施，特别是在资源不足的医院和低收入国家。此外，RNA测序结果并不总是可以用RT-PCR验证的。因此，在使用RNA作为传染病的生物标志物时，应该考虑两个关键点:最小化转录本的数量，以及简化检测技术。在以往阵列研究分析的分类器基因的基础上，筛选了4个潜在的分类器宿主基因(FAM89A、IFI44L、PI3和ITGB2)，它们具有区分急性发热性疾病细菌和病毒感染的能力，并通过RT-PCR探索它们的表达，建立并验证了区分急性发热性疾病细菌和病毒感染的诊断模型。

研究流程图（图源自Lancet Digital Health ）在这项多中心发现和验证研究中，纳入来自中国山东省四家医院的14 - 85岁的急性发热性疾病患者和健康对照组。第一医院的患者被分为筛查组、发现组和内部验证组，其他三家医院的患者组成外部验证组。在 2018 年 3 月 1 日至 2019 年 8 月 31 日期间，1658 名个体纳入研究。排除不合格参与者后，共纳入 458 名参与者（178 名由细菌感染引起的急性发热性疾病患者，212 名由病毒感染引起的急性发热性疾病患者，38 名非感染性炎症性疾病患者和 30 名健康对照者）。 390 名细菌或病毒感染患者被分配到以下四组之一：筛查（n=64，33 名细菌感染和 31 名病毒感染），发现（n=124，55 名细菌感染和 69 名病毒感染），内部验证（n = 124, 55 细菌感染和 69 病毒感染）和外部验证（n = 78, 35 细菌感染和 43 病毒感染）。在四种候选宿主基因（FAM89A、IFI44L、PI3 和 ITGB2）中，IFI44L 和 PI3 表现出最具区分性的表达模式，并用于构建逻辑回归模型。该研究将细菌感染可能性评分的最佳截止值确定为 0·547598。以金标准检测（培养和PCR）的诊断结果为参考，双转录分类模型的AUC为0·969（95% CI 0·937–1·000），敏感性为0·891（ 0·782–0·949) 和 特异性为0·971 (0·900–0·992) 以区分内部验证组中的细菌和病毒感染。该模型在外部验证组中显示出相似的结果（AUC 0·986, 95% CI 0·968–1·000；敏感性 0·857, 0·706–0·937；特异性 0·954, 0·845– 0·987)。总之，该研究建立并验证了一个双转录本分类器来区分急性发热性疾病中的细菌感染和病毒感染。这种双转录本分类器的性能优于传统的生物标志物降钙素原和c反应蛋白，且其性能不受病原体亚型、疾病严重程度或疾病过程的影响。

参考消息：

https://www.thelancet.com/journals/landig/article/PIIS2589-7500(21)00102-3/fulltext

转自：“iNature”微信公众号

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