Science子刊 | 上海交通大学孙树洋/张志愿等构建了头颈部鳞状细胞癌细胞资源及药物基因组学，为精准肿瘤治疗奠定基础

头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 是一种常见且经常致命的癌症，几乎没有治疗选择。特别是，很少有有效的靶向治疗。开发针对 HNSCC 患者的高效治疗策略仍然是一项紧迫的挑战。

2022年9月7日，上海交通大学孙树洋，张志愿及Yao Yanli共同通讯在Science Translational Medicine 在线发表题为“Pharmacogenomic landscape of head and neck squamous cell carcinoma informs precision oncology therapy”的研究论文，该研究提出了一项药物基因组学研究，以促进 HNSCC 患者的精准治疗。该研究建立了大量的 56 个 HNSCC 患者来源的细胞 (PDC)，它概括了原始肿瘤的分子特征。HNSCC 的药理学评估是使用三层高通量药物筛选进行的，使用这些 PDC 模型中的 2248 种化合物和另外 18 个永生化细胞系。该研究整合了基因组、转录组和药理学分析来预测生物标志物、基因药物关联和经过验证的生物标志物。这些结果支持多种 HNSCC 亚型的药物再利用，包括 JAK2 抑制剂 fedratinib，用于低 KRT18 表达的 HNSCC 病例，以及拓扑异构酶抑制剂米托蒽醌，用于 IL6R 激活的 HNSCC 病例。

该研究结果证明了 PDC 的易感性预测与匹配的患者对标准临床药物的反应之间的一致性。此外，该研究发现并通过实验证实了 ITGB1 的高表达引发了对多西紫杉醇的治疗抗性，而 SOD1 的高表达则赋予了对阿法替尼的抗性。在 2 期临床试验中进一步验证了 ITGB1 作为多西他赛治疗疗效的预测性生物标志物。总之，该研究表明，这种 HNSCC 细胞资源以及由此产生的药物基因组学特征对于发现生物标志物和指导 HNSCC 的精准肿瘤治疗是有效的。

头颈部鳞状细胞癌（HNSCCs）主要由位于口腔、咽部和喉部的黏膜上皮细胞发展而来。HNSCC 是头颈部最常见的恶性肿瘤。约 60% 的 HNSCC 患者出现晚期疾病，超过 65% 的患者出现复发性疾病、转移性疾病或两者兼有，5 年总生存率低于 50%。在过去的二十年中，包括联合手术切除和放化疗在内的多模式方法提高了 HNSCC 患者的生存率。含有活性剂的全身疗法，如铂、5-氟尿嘧啶、多西他赛和西妥昔单抗，一直是一线治疗的主要支柱。然而，大多数 HNSCC 患者对这些治疗没有反应。例如，西妥昔单抗的客观缓解率 (ORR) 仅为 13%，多西他赛的 ORR 范围为 10% 至 30%。因此，非常需要有效治疗 HNSCC 的创新选择。

许多现代癌症药物的发现依赖于反向药理学方法，其中化合物被设计为专门针对已知对癌细胞存活至关重要的基因组病变 。HNSCC 中经常发生突变的基因是肿瘤抑制基因 (TSG)，包括 TP53、CDKN2A 和 FAT1。尽管它们的突变频率很高，但靶向功能丧失的 TSG 突变仍然是一个挑战。磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信号通路和细胞周期信号通路被认为是大多数 HNSCC 的潜在治疗靶点。然而，针对这些信号通路的药物的临床开发已被证明是困难的，几种 PI3K/mTOR 通路抑制剂的成功率有限，包括 buparlisib 、apitolisib和依维莫司。

相比之下，正向药理学药物发现方法首先确定癌细胞的药物敏感性，然后探索各种药物反应的潜在生物学决定因素。随后对药物敏感和耐药细胞的基因组和转录组学特征可以揭示患者之间各种反应的药物基因组学基础)，这有助于确定值得在临床试验中探索的精准疗法。最近的研究清楚地证明了药物基因组学方法如何促进精准医学。例如，在一项 2 期乳腺癌临床试验 (NCT01669252) 中，药物基因组分析确定 VEGF 的低表达是eribulin敏感性的生物标志物，而 FABP5 的高表达与eribulin耐药性相关。在一项多中心、前瞻性、3 期非小细胞肺癌临床试验中，研究人员应用药物基因组学方法来发现预测对标准治疗有良好反应的生物标志物 (NCT00617656)，并报告说 PLB2 的高表达是顺铂-多西他赛疗效的预测性生物标志物。

然而，HNSCC 的药物基因组学研究极为罕见。在 Cancer Cell Line Encyclopedia、Genomics of Drug Sensitivity in Cancer 和 Cancer Therapeutic Response Portal 等数据库中，大多数 HNSCC 药物基因组学研究采用单剂量药物筛选，在几个永生化细胞系上使用有限数量的药物，不能广泛用于临床转化。患者来源的细胞 (PDC) 已被证明在很大程度上代表了许多癌症中原始肿瘤的遗传特征，可以捕捉各种癌症的肿瘤内和肿瘤间异质性 。PDC 已被用作一系列生物学研究的工具，也被用作临床前模型以促进高通量药物筛选 (HTS) 。基于 PDC 的药物基因组学研究已针对许多其他癌症，例如神经胶质瘤 、肝癌、结直肠癌和 T 细胞急性淋巴细胞白血病，也可能有助于改善药物发现和精准医学治疗 HNSCC。

正如之前报道的那样，HTS 已被用于药物再利用——快速跟踪以前未预料到的已批准或研究药物的使用——其中一个显着的例子是用于治疗多发性骨髓瘤的沙利度胺（thalidomide）。此外，临床证据表明，使用 PDC 的药理学分型可以提高治疗反应率，以识别对指导实体瘤和血液恶性肿瘤的治疗决策敏感的患者。目前用于 HNSCC 的治疗药物反应率低可能反映了已知在 HNSCC 中发生的广泛的肿瘤间和肿瘤内异质性，这对 HNSCC 的精确治疗构成了主要障碍。

在这项研究中，提出了 HNSCC 的药物基因组学研究，旨在促进 HNSCC 的精准治疗。从 HNSCC 样本构建 56 个 PDC 后，实验证实它们可以忠实地概括原始原发性肿瘤的分子特征并捕获 HNSCC 的肿瘤间异质性。随后，该研究生成了 HNSCC 细胞模型库 (HNCR)，其中包含 56 个 PDC 和 18 个额外的永生化细胞系。

使用 HNCR 和匹配的患者反应，该研究能够识别生物标志物来预测对几种不同药物的反应。该研究在 HNSCC 的 2 期临床试验中验证了 ITGB1 作为对多西他赛治疗反应的预测性生物标志物。总之，该研究为精准治疗 HNSCC 患者提供了潜在的治疗方法，希望改善患者对这种毁灭性疾病的治疗效果。

参考消息：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo5987

转自：“iNature”微信公众号

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