葡萄糖代谢如何重塑肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的促肿瘤功能需要进一步研究。
2022年9月8日，中国医学科学院北京协和医学院/海军医科大学/南开大学曹雪涛及海军军医大学张迁共同通讯在Cancer Cell （IF=39）在线发表题为“Increased glucose metabolism in TAMs fuels O-GlcNAcylation of lysosomal Cathepsin B to promote cancer metastasis and chemoresistance”的研究论文，该研究表明 M2 样 TAM 具有最高的个体吸收肿瘤内葡萄糖的能力。它们增加的葡萄糖摄取促进了己糖胺生物合成途径依赖性 O-GlcNAcylation 促进癌症转移和化学抗性。
葡萄糖代谢促进溶酶体包裹的蛋白酶组织蛋白酶 B 在丝氨酸 210 处的 O-GlcNA 酰化，由溶酶体定位的 O-GlcNAc 转移酶 (OGT) 介导，从而提高巨噬细胞中成熟的组织蛋白酶 B 及其在肿瘤微环境 (TME) 中的分泌。巨噬细胞中 OGT 的缺失降低了 TME 中的 O-GlcNAcylation 和成熟的组织蛋白酶 B，并破坏了癌症转移和化疗耐药性。具有高 OGT 的人类 TAM 与组织蛋白酶 B 的表达呈正相关，并且这两个水平都可以预测癌症患者的化疗反应和预后。总之，该研究报告了促肿瘤 TAM 中葡萄糖代谢的生物学和潜在临床意义，并揭示了对潜在机制的见解。
另外，2022年8月5日，浙江大学/海军军医大学/中国医学科学院基础医学研究所/南开大学曹雪涛及中国医学科学院基础医学研究所/同济大学陈坤共同通讯在Science Advances 在线发表题为“lncRNA-GM targets Foxo1 to promote T cell–mediated autoimmunity”的研究论文，该研究报告 lncRNA-GM 极化 TH17 分化但通过降低 Foxo1 的活性来抑制 iTreg 分化，Foxo1 是一种对抑制 TH17 分化但促进 Treg 生成很重要的转录因子。lncRNA-GM缺陷小鼠免受实验性自身免疫性脑脊髓炎的影响。机制上，lncRNA-GM 直接与细胞质 Foxo1 结合，从而通过阻断磷酸酶 PP2A 对 Foxo1 的去磷酸化来抑制其活性，进而促进 Il23r 转录。lncRNA-GM (AK026392.1) 的人类同源物也极化人类 TH17 分化。总之，该研究提供了对 lncRNA 和转录因子相互作用在 T 细胞介导的自身免疫性疾病中决定 T 细胞亚群分化的机制洞察（点击阅读）。
2022年8月1日，海军军医大学/浙江大学/中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛及海军军医大学顾炎等多团队合作在PNAS 在线发表题为“Tumor-polarized GPX3+ AT2 lung epithelial cells promote premetastatic niche formation”的研究论文，该研究通过单细胞测序，确定了肺泡 2 型 (AT2) 上皮细胞的肿瘤极化亚群，其在 PMN 中谷胱甘肽过氧化物酶 3 (GPX3) 的表达增加和白细胞介素 (IL)-10 的高产量。产生 IL-10 的 GPX3+ AT2 细胞抑制 CD4+ T 细胞增殖，但增强了调节性 T 细胞的生成。从机制上讲，GPX3+ AT2 细胞需要肿瘤外泌体诱导 GPX3 表达才能优先产生 IL-10通过稳定缺氧诱导因子 1 (HIF-1α) 和促进 HIF-1α 诱导的 IL-10 产生。因此，AT2 细胞中 GPX3 的条件性敲除抑制了自发转移模型中的肺转移。总之，该研究结果揭示了肿瘤极化 GPX3+ AT2 细胞在促进肺 PMN 形成中的作用，增加了对肺转移中免疫逃避的认识，并为干预肿瘤转移提供了潜在的靶点（点击阅读）。
2022年7月13日，中国医学科学院牛津研究所/中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛等团队在Journal of Autoimmunity（IF=15）在线发表题为“Antibody variable region engineering for improving cancer immunotherapy”的综述文章，该综述总结了抗体可变区工程的应用，并讨论了抗体工程在改善癌症治疗方面的未来方向。2022年7月21日，中国医学科学院牛津研究所/南开大学曹雪涛等团队在Journal of Autoimmunity（IF=15）在线发表题为“Autoantibodies in systemic lupus erythematosus: From immunopathology to therapeutic target”的综述文章，该综述讨论了与 SLE 发病机制有关的自身抗体的诱导和致病功能的机制。该综述还总结了 B 细胞衍生的自身抗体在 SLE 中的治疗应用（点击阅读）。
2022年7月20日，海军军医大学曹雪涛团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“RNA-binding protein ZCCHC4 promotes human cancer chemoresistance by disrupting DNA-damage-induced apoptosis”的研究论文，该研究报告含有锌指 CCHC 结构域的蛋白 4 (ZCCHC4) 在多种人类癌症组织中异常高表达，并且与肝细胞癌 (HCC)、胰腺癌和结肠癌患者的不良预后和化疗耐药性有关。ZCCHC4 在体外和体内均促进 HCC 细胞对 DNA 损伤剂 (DDA) 的化学抗性。ZCCHC4的HCC细胞缺乏减少了体内肿瘤生长，并且ZCCHC4表达的瘤内干扰明显增强了DDA诱导的抗肿瘤作用。从机制上讲，ZCCHC4 通过与新的长链非编码 RNA (lncRNA) AL133467.2 相互作用来抑制其促凋亡功能，从而抑制 DNA 损伤诱导的 HCC 细胞凋亡。此外，ZCCHC4 在 DDA 治疗后阻断 AL133467.2 和 γH2AX 之间的相互作用，以抑制凋亡信号并促进对 DDA 的化学抗性。ZCCHC4 的敲除促进 AL133467.2 和 γH2AX 相互作用以增强 HCC 细胞的化学敏感性。总之，该研究将 ZCCHC4 确定为癌症预后不良的新预测因子和改善化疗效果的潜在靶标，为 RBP 及其伴侣在癌症进展和化疗耐药中的作用提供机制见解（点击阅读）。
2022年6月27日，海军军医大学/中国医学科学院基础医学研究所/南开大学曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity（IF=15）在线发表题为”Dendritic cells in systemic lupus erythematosus: From pathogenesis to therapeutic applications“的综述文章，该综述回顾了 SLE 发病机制中主要 DC 亚群的激活和功能的最新进展，以及靶向 DC 亚群或针对 SLE 状态的治疗潜力（点击阅读）。
2022年6月29日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“m6A demethylase ALKBH5 is required for antibacterial innate defense by intrinsic motivation of neutrophil migration”的研究论文，该研究报告通过增强中性粒细胞迁移的内在能力，ALKBH5 是抗菌先天防御所必需的。该研究发现 ALKBH5 缺乏会增加盲肠结扎和穿刺 (CLP) 诱导的多种微生物败血症小鼠的死亡率，而缺乏 Alkbh5 的 CLP 小鼠由于中性粒细胞迁移较少而在腹膜腔和血液中表现出更高的细菌负荷和大量促炎细胞因子产生。缺乏 Alkbh5 的中性粒细胞具有较低的 CXCR2 表达，因此表现出向趋化因子 CXCL2 的迁移受损。从机制上讲，ALKBH5 介导的 m6A 去甲基化通过改变 RNA 衰变使中性粒细胞具有高迁移能力，从而调节其靶点、中性粒细胞迁移相关分子的蛋白质表达，包括增加中性粒细胞迁移促进 CXCR2 和 NLRP12 的表达，但降低中性粒细胞的表达迁移抑制 PTGER4、TNC 和 WNK1。总之，该研究结果揭示了 ALKBH5 在印记中性粒细胞迁移促进转录组特征和内在促进中性粒细胞迁移以进行抗菌防御方面的未知作用，突出了靶向中性粒细胞 m6A 修饰在控制细菌感染中的潜在应用（点击阅读）。2022年5月19日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛，姜明红及蒋澄宇共同通讯在Journal of Autoimmunity 在线发表题为“Nuclear translocation of RIG-I promotes cellular apoptosis”的研究论文，该研究报道了病毒感染后，RIG-I 在巨噬细胞和成纤维细胞的细胞核中积累，而核 RIG-I 存在于 SLE 患者的外周血单个核细胞 (PBMC) 中。该研究发现核RIG-I与无嘌呤/无嘧啶内切脱氧核糖核酸酶1（APEX1）的前20个氨基酸相互作用并减弱APEX1的抗凋亡特性，因此，在病毒感染后期通过不依赖IFN-I的方式促进病毒感染细胞凋亡以抑制病毒感染。总之，该研究结果揭示了核 RIG-I 在诱导细胞凋亡中的非典型作用，除了它作为细胞溶质先天感应器激活 IFN-I 表达。这项研究为通过核 RIG-I-APEX1 相互作用调节感染、IFN-I 和自身免疫性疾病提供了新的见解（点击阅读）。2022年4月7日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Frontiers in Immunology在线发表题为“RNA 2’-O-Methyltransferase Fibrillarin Facilitates Virus Entry Into Macrophages Through Inhibiting Type I Interferon Response”的研究论文，该研究发现病毒感染的巨噬细胞中 poly A+ RNA 上的 2'-O-甲基腺苷 (Am) 增加。功能筛选确定了 RNA 2'-O-甲基转移酶原纤维蛋白 (FBL) 在促进病毒感染方面的作用。 FBL的下调通过阻止病毒进入巨噬细胞来抑制病毒感染。此外，FBL 的敲低可以通过 IFN-I 信号传导增加 ISG 表达来减少病毒进入。这些结果表明，FBL 介导的 RNA Nm 修饰可以避免先天免疫识别，从而维持免疫稳态。一旦 FBL 被下调，巨噬细胞中减少的 RNA Nm 修饰可能充当“非自身”RNA，并被解旋酶 C 结构域 1 (MDA5) 诱导的 RNA 感应器干扰素识别，通过诱导表达导致先天免疫激活IFN-I 和 ISG。因此，该研究发现揭示了 FBL 及其介导的 RNA Nm 修饰在促进病毒感染和抑制先天免疫反应中的新作用，为感染和免疫中的 RNA 修饰增加了机制洞察力（点击阅读）。
2022年4月13日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity 在线发表题为”RNA-binding protein hnRNP UL1 binds κB sites to attenuate NF-κB-mediated inflammation“的研究论文，该研究通过在 LPS 刺激的巨噬细胞炎症反应中对 hnRNPs 成员进行功能筛选，将 hnRNP UL1 鉴定为 NF-κB 介导的炎症的负调节因子。hnRNP UL1 限制 NF-κB 触发的促炎细胞因子对先天刺激的转录表达。 hnRNP UL1 的扰动增强了巨噬细胞中促炎细胞因子的产生。一旦受到 LPS 的作用，hnRNP UL1 的体内缺乏会增加促炎细胞因子的产生。因此，在类风湿关节炎患者的外周血单个核细胞中hnRNP UL1的表达降低。从机制上讲，hnRNP UL1 与 NF-κB 竞争结合 κB 位点以限制炎症反应的幅度和持续时间。同时，在炎症反应过程中，hnRNP UL1 与靶基因启动子的广泛动态结合被揭示。总之，该研究增加了对 hnRNPs 在 NF-κB 介导的炎症中的作用的新见解，提出了一种控制炎症性自身免疫性疾病的潜在治疗策略（点击阅读）。
2022年3月28日，海军军医大学侯晋及曹雪涛共同通讯在Hepatology （IF=17）在线发表题为“Malignant progression of liver cancer progenitors requires KAT7-acetylated and cytoplasm-translocated G-protein GαS”的研究论文，该研究使用基于定量质谱的方法筛选来自 DEN 诱导的 HCC 小鼠模型的非聚集肝细胞和含有 HcPC 的聚集体的蛋白质组学分析，以阐明 HcPC 中的失调蛋白质。该研究发现HcPCs 的恶性进展需要增加 K28 乙酰化和细胞质易位的 GαS，导致对 IL-6 的反应增强并驱动癌前 HcPCs 完全建立 HCC，这为预防肝癌发生提供了机制见解和潜在靶点（点击阅读）。
代谢重编程广泛参与宿主和肿瘤之间的相互作用，决定肿瘤进展和治疗结果。长期以来，肿瘤细胞一直被认为是肿瘤微环境 (TME) 中葡萄糖的主要消耗者，以在称为有氧糖酵解的过程中在氧气存在下产生乳酸。葡萄糖，曾经被认为是肿瘤细胞增殖和转移的主要能源，也控制肿瘤浸润淋巴细胞的抗肿瘤免疫，因为有氧糖酵解促进抗肿瘤 T 细胞效应功能。然而，骨髓细胞，尤其是肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)，在 TME 中每个细胞消耗的葡萄糖最多，打破了癌细胞和 T 细胞竞争葡萄糖的传统观点，这在 TME 中是有限的。这表明巨噬细胞对增加葡萄糖利用的代谢需求，但这一发现如何与 TAM 的极化状态和促肿瘤功能相关尚不清楚。阐明 TAM 中葡萄糖代谢途径的活性是如何改变的，以及这些改变是否以及如何反过来赋予 TAM 促进肿瘤的功能，对于揭示免疫细胞内在代谢重塑在肿瘤免疫逃避中的作用非常重要。大部分 TAM 表型类似于 M2 巨噬细胞，它们交替地被 Th2 细胞因子激活，例如白细胞介素 4 (IL-4) 和 IL-13。 TAM 可以促进 TME 中的免疫逃逸、血管生成和组织重塑，以促进肿瘤的生长和转移，还可以抑制宿主对化疗和放疗等经典疗法的反应。根据不同的极化状态，巨噬细胞具有不同的葡萄糖代谢特征。 M1 样巨噬细胞具有增加的有氧糖酵解和磷酸戊糖途径 (PPP) 活性，可有效激活和产生细胞因子以促进炎症。另一方面，M2 样巨噬细胞优先利用氧化磷酸化 (OXPHOS) 来维持耐受状态，尽管其潜在机制需要进一步研究。TAM 是 TME 中消耗葡萄糖的主要细胞类型，这可能是因为在 TME 信号的控制下增加了葡萄糖摄取和糖酵解酶的表达，包括己糖激酶 (HKs)。增加的葡萄糖摄取可能通过加剧糖酵解促进 TAM 的极化或促肿瘤功能，尽管由于广泛使用的糖酵解抑制剂 2-脱氧-D-葡萄糖对 OXPHOS 的附加作用，这一理论仍然存在争议。需要进一步研究 TAM 在这种免疫抑制 TME 中增加葡萄糖摄取和利用的病理后果。
己糖胺生物合成途径（HBP）是葡萄糖代谢的主要途径；它可以感知微环境中葡萄糖水平的波动。 HBP 产生尿苷 5'-二磷酸 (UDP)-N-乙酰氨基葡萄糖 (UDP-GlcNAc)，这是蛋白质 O 连接的 β-N-乙酰氨基葡萄糖 (O-GlcNAc) 修饰 (O-GlcNAcNAc) 的必需底物。作为核、细胞质和线粒体蛋白的动态和可逆修饰，O-GlcNAcylation 涉及多种细胞过程，例如基因表达、信号转导、细胞周期和代谢。迄今为止，O-GlcNAc 转移酶 (OGT) 和 O-GlcNAcase (OGA) 是仅有的两种已被证实分别负责催化和去除 O-GlcNAc 的酶 。巨噬细胞中先天性感应器和调节剂的 O-GlcNAcylation 在调节病原体感染和炎症中起重要作用。 OGT 介导的 O-GlcNAcylation 在调节肠道炎症中的作用，例如抑制巨噬细胞中的 STAT3 磷酸化，也与炎症驱动的肿瘤发生有关。 IL-4 是最具特征的巨噬细胞 M2 极化诱导剂，对于建立 TAM 的促肿瘤功能很重要，它增加极化巨噬细胞中的细胞内 UDP-GlcNAc。然而，OGT 介导的 O-GlcNAcylation 是否以及如何促进 TAM 的极化和功能以促进肿瘤进展尚不清楚。据报道，OGT主要定位于细胞质和细胞核，但OGT是否可能定位于其他亚细胞器发挥其功能需要进一步研究。
组织蛋白酶是一组溶酶体包裹的细胞蛋白酶，具有内肽酶活性，可驱动溶酶体内和细胞外环境中的蛋白水解降解。在组织蛋白酶中，另外具有羧肽酶活性的组织蛋白酶 B 是最丰富和最有趣的一种，因为它在多种病理过程中，特别是在癌症中具有关键作用。组织蛋白酶 B 在几种类型的实体瘤中升高，可降解细胞外基质和基底膜中的蛋白质，并间接激活蛋白酶，如尿激酶纤溶酶原激活剂，以促进癌症进展和传播。骨髓细胞衍生的组织蛋白酶 B 可以通过保护肿瘤细胞免于死亡或促进促炎性 IL-1β 的产生来减弱化疗的作用。通过这种方式，组织蛋白酶 B 介导肿瘤细胞对传统治疗（如化疗和放疗）的抵抗力。然而，如何维持和调节高水平的骨髓细胞衍生的组织蛋白酶 B，尤其是在 TME 的压力下，尚不清楚。
考虑到 TAMs 对葡萄糖的摄取和利用增加可能有助于 TAMs，尤其是 M2 样 TAMs 的功能重塑，以实现肿瘤免疫逃避和进展，该研究探索了 M2 样 TAMs 是否对葡萄糖上瘾以及葡萄糖代谢如何反过来，建立了 M2 样 TAM 的促肿瘤功能。该研究表明，在 TME 中具有最强葡萄糖摄取能力的 M2 样 TAM 中增加的葡萄糖利用率提高了溶酶体 OGT 催化的组织蛋白酶 B O-GlcNAcylation 的水平，进而增加组织蛋白酶 B 的成熟形式以促进癌症转移和化学抗性。总之，该研究报告了促肿瘤 TAM 中葡萄糖代谢的生物学和潜在临床意义，并揭示了对潜在机制的见解。
参考消息：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00376-2
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