Nature Genetics | 中山大学郑健/林东昕等团队揭示RNA m6A修饰介导DNA去甲基化从而影响染色质可及性的机制

整合染色质可及性、转录因子和表观遗传修饰的转录调控对于建立和维持细胞身份至关重要。其中转录调控是一个至关重要的过程，这一过程中表观遗传修饰发挥着重要作用。然而，不同表观遗传修饰之间的相互作用及其对转录调控的贡献仍然难以捉摸。

作为mRNA上丰度最高的内部修饰类型，RNA N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine m6A) 已被证实可以通过影响mRNA的结构、稳定性、可变剪切、出核转运及翻译效率，而广泛参与各种生理和病理过程的调控。然而，在调节染色质可及性和基因转录方面，RNA 修饰是否以及如何与 DNA 甲基化相互作用尚不清楚。

2022年9月7日，中山大学肿瘤中心郑健团队、美国希望之城国家医学中心贝克曼研究所陈建军团队与中山大学肿瘤中心林东昕团队合作，在Nature Genetics 杂志在线发表题为“RNA m6A regulates transcription via DNA demethylation and chromatin accessibility”的研究论文，该研究表明 METTL3 介导的 RNA m6A形成导致正常细胞和癌细胞中附近基因组位点的 DNA 去甲基化，这是由 m6A 读取器 FXR1 和 DNA 5-甲基胞嘧啶双加氧酶 TET1 之间的相互作用介导的。

在识别 RNA m6A 后，FXR1 将TET1 募集到基因组位点以使 DNA 去甲基化，从而导致重新编程的染色质可及性和基因转录。总之，该研究描述了由RNA m6A 形成和DNA 去甲基化介导的染色质可及性和基因转录的调节机制，强调了 RNA m6A 和DNA 修饰之间的串扰在生理和致病过程中的重要性。

染色质和转录状态对于建立和维持细胞身份至关重要，这些身份是动态的，并且已知受表观遗传修饰网络的调节。其中，一些著名的类型有组蛋白修饰，DNA中的 5-甲基胞嘧啶(5mC) 和RNA中的 N6-甲基腺苷 (m6A)。 5mC 被称为DNA9 的“第五个碱基”，参与维持异染色质不可接近性和调节染色质结构。DNA 甲基化的失调可能是癌症发生的基础。作为最普遍的 RNA 修饰，m6A已被证明在调节RNA 的命运和代谢中发挥关键作用。RNA m6A修饰在mRNA命运决定中有重要作用，可影响RNA的稳定性，可变剪接，出核和翻译效率等。最近报道 m6A可调节染色质状态和转录。m6A的失调或其调节蛋白的异常也有助于癌症的形成。先前也已报道RNA和组蛋白修饰之间的串扰。然而，在调节染色质可及性和基因转录方面，RNA修饰是否以及如何与 DNA 甲基化相互作用尚不清楚。为了探索RNA m6A 和DNA 5mC 之间的潜在相互作用，研究人员首先系统地分析了公共数据集。通过比较基因组位置，发现大量 m6A 连锁基因座与 CpG 重叠，但RNA m6A 和DNA 5mC 水平呈负相关。此外，随着 CpG 接近 m6A峰，5mC 水平显著降低。

RNA m6A 形成与 TET1 介导的 DNA 去甲基化在染色质重塑和基因转录中的工作模型（图源自Nature Genetics ）已有研究表明，m6A可以调节染色质状态，那么RNA m6A也可能调节 DNA 5mC，从而影响染色质的可及性。研究人员进一步研究发现，共转录 m6A-5mC 相互作用是由 TET1 和FXR1 介导的。由METTL3 催化形成的RNA m6A水平通过 m6A阅读器 FXR1 共转录募集 TET1 以使 DNA 5mC 去甲基化。然而，在 RNA m6A 指导的 DNA 去甲基化中可能存在其他可能的机制。总的来说，该研究报告了 METTL3 介导的RNA 中 m6A的形成在调节DNA 甲基化和染色质可及性中起重要作用。研究发现RNA m6A 引导DNA 5mC 去甲基化，从而重新编程染色质可及性和基因转录。这一发现揭示了一层表观遗传调控，其中 RNA 甲基化与生物过程中的 DNA 去甲基化相结合，证明了m6A-5mC 串扰在染色质可及性和基因转录中的作用，并将这一调控过程定义为 RNA 甲基化偶联的 DNA 去甲基化。这种机制提出了基因转录的表观遗传机制的概念，该机制涉及生理和致病状态。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41588-022-01173-1

转自：“iNature”微信公众号

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