【Nat Microbiol】意外！豆科植物控制固氮菌多肽能与血红素结合，可转化为治疗应用

使血液呈现为红色的血红蛋白是红细胞内运输氧的特殊蛋白质，它由血红素和珠蛋白结合而成。在人体内，每一个血红蛋白由4个血红素和1个珠蛋白组成，每个血红素又由四个吡咯类亚基组成一个环，环中心为一个亚铁离子。数十亿年来，血红素一直是自然界中最普遍和最重要的分子之一。它在细胞燃烧热量以产生生存所需能量的过程中发挥着关键作用。氰化物和一氧化碳等有毒物质之所以致命，正是因为它们结合后会使血红素失活。另一方面，红细胞破裂后释放出的游离血红素还会杀死细胞、促进炎症，导致如牙周病、弓形虫病、镰状细胞病及败血症等疾病。因此，从血液中去除游离血红素有助于治疗由依靠血红素存活的细菌或寄生虫引起的疾病，2022年8月11日，发表在《Nature Microbiology》上的一项新研究中，来自麻省理工学院（MIT）生物系教授Graham Walker实验室的研究发现，豆科植物用来控制固氮细菌的肽能为血液中游离血红素过多的患者带来潜在的治疗方法。该研究强调，关于植物-微生物相互作用的基础研究也能转化为治疗应用。

豆科植物与生长在其根部的细菌之间的共生关系对植物的生存至关重要。如果没有这些细菌，植物将失去氮的来源，而氮是构建蛋白质和其他生物分子所必需的元素，它们依赖土壤中的氮肥。为了建立共生关系，一些豆科植物会产生数百种帮助细菌在其根瘤结构中生存的肽。其中一种肽具有意想不到的功能：它吸收所有可用的血红素，以使细菌进入缺铁状态，从而增加了氨的产量。近40年来， Walker实验室一直在研究豆科植物和根瘤菌（一种固氮细菌）之间的共生关系。这些细菌将氮气转化为氨，这是地球氮循环的关键一步，使植物和以植物为生的动物获得氮元素。他们目前的大部分工作集中在一种名为蒺藜状苜蓿（Medicago truncatula）的三叶草状植物上。固氮细菌会在这些植物的根部形成根瘤，并进入植物细胞，最终形成名为类菌体的共生形式。

几年前，植物生物学家们发现M. truncatula可以产生约700个富含半胱氨酸的根瘤多肽家族（NCR），引导内吞细菌分化为固氮类菌体。然而，这700种肽的分子作用机制仍未被探索。在这项新研究中，Walker实验室选择了一种被名为NCR247的肽进行了更深入的研究。初步研究表明，当固氮细菌暴露于这种肽时，15%的基因会受到影响，许多变得更活跃的基因参与了铁输入。

随后，他们发现，当将NCR247融合到一个更大的蛋白质上时，这种杂交蛋白质的颜色会出乎意料地变红。这一偶然现象导致研究人员发现了NCR247会与血红素结合。

进一步的研究表明，当NCR247被释放到细菌细胞中时，它会隔离细胞中的大部分血红素，使细胞进入铁饥饿状态，从而触发细胞开始从外部环境输入更多铁的行为。Walker表示，通常情况下，细菌会对铁代谢进行微调。当铁足够时，它们不会吸收更多。然而，NCR247的惊艳之处在于它突破了这种机制，并间接调节了细菌的铁含量。固氮酶是细菌用来固氮的主要酶，每个酶分子需要24到32个铁原子。因此额外铁的流入可能有助于固氮酶变得更活跃。他们发现，铁流入的时间与固氮的时间刚好一致。研究人员解释道，NCR247是在根瘤中以波浪形式产生的，当细菌准备固氮时，这种特定肽的产量会更高；如果NCR247在整个过程中都被分泌出来，那么细胞就会面临铁超载，这会对细胞不利；但如果没有NCR247肽，M.runcatula和根瘤菌就无法形成有效的固氮共生。Walker表示，这是第一种被研究出真正详细分子机制的肽。它在治疗多种人类疾病方面可能具有有益的用途。

多种人类疾病导致游离血红素在血液中循环，包括镰状细胞贫血、败血症和疟疾。此外，一些感染性寄生虫和细菌依靠血红素生存，但它们不能产生血红素。因此，用一种能吸收所有可用血红素的蛋白来治疗这类感染将有助于防止寄生虫或细菌细胞生长和繁殖。在该研究中，研究人员发现，用NCR427治疗弓形虫可以防止该寄生虫在人类细胞上形成斑块。Walker说：“这项研究成果有很多潜在的临床应用，虽然还处于非常早期的阶段，但这个领域已经存在非常多的可能。”目前，Walker实验室正在研究人类血红素结合蛋白作为镰状细胞贫血的潜在治疗方法。他们表示，NCR247肽的体积小，而且更容易制造并递送到体内。因此，它可以提供一种更容易部署的替代方案。

论文链接：

https://dx.doi.org/10.1038/s41564-022-01192-y

转自：“iPlants”微信公众号

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