Science子刊 | 陆军军医大学多单位合作，康睿/唐道林/蒋建新发现治疗脓毒症的潜在治疗靶点

乌头酸脱羧酶 1 (ACOD1) 产生衣康酸，它具有已知的抗炎功能。脓毒症是一种具有挑战性的临床综合征，由宿主对感染的反应失调引起。然而，除了衣康酸的产生外，ACOD1 是否在脓毒症中起作用尚不清楚。

2022年8月24日，西南医学中心，陆军军医大学，中南大学及广州医科大学等多单位合作，康睿，唐道林及蒋建新共同通讯在Science Translational Medicine（IF=19）在线发表题为“Aconitate decarboxylase 1 is a mediator of polymicrobial sepsis”的研究论文，该研究发现了乌头酸脱羧酶 1 (ACOD1) 在单核细胞和巨噬细胞中的意外活性。先前的研究表明，ACOD1，也称为免疫反应基因 1，是一种免疫代谢调节剂，有利于衣康酸的产生，从而抑制细菌脂多糖诱导的先天免疫。该研究使用脂多糖激活的 THP1 细胞的新一代测序来证明 ACOD1 的积累通过激活细胞因子风暴（主要通过肿瘤坏死因子信号通路）提供了强大的促炎症反应。

该研究进一步揭示细胞周期蛋白依赖性激酶 2 (CDK2) 在苏氨酸 160 上的磷酸化通过活化 C 激酶 1 的受体介导有丝分裂原活化蛋白激酶 8 的活化，导致人和小鼠巨噬细胞或单核细胞中 ACOD1 的 JUN 依赖性转录。骨髓细胞中 CDK2 或 ACOD1 的基因缺失，或 CDK 抑制剂 dinaciclib 的给药，可保护小鼠免受多种微生物败血症，并与提高存活率和减少细胞因子风暴有关。CDK2-ACOD1 轴的表达也与 40 名细菌性脓毒症患者的疾病严重程度相关。因此，该研究结果为 ACOD1 在先天免疫中的先前未被识别的功能提供了证据，并表明它是治疗脓毒症的潜在治疗靶点。

脓毒症是一种由感染引起的常见病理综合征，与重症监护病房 (ICU) 的高死亡率相关。2017 年的全球数据显示，脓毒症每年导致全球约 20% 的死亡，因此呼吁加快研究以改善其诊断和治疗。脓毒症的临床过程从早期炎症阶段发展到晚期免疫抑制阶段，这一过程由病原体相关分子模式分子 (PAMP) 启动 。住院患者脓毒症的主要原因是革兰氏阴性菌，它会释放细胞壁成分和激活免疫通路的 PAMP 脂多糖 (LPS)。先天免疫系统是抵御入侵病原体的第一道防线，先天免疫细胞的过度激活会导致细胞因子风暴、多器官功能障碍和死亡 。这一过程与免疫细胞的动态和适应性代谢变化，调节炎症的发生、持续时间和结果有关。

鉴定 CDK2 作为 LPS 诱导的 ACOD1 上调的调节剂（图源自Science Translational Medicine ）乌头酸脱羧酶 1 (ACOD1)，也称为免疫反应基因 1 (IRG1)，是一种线粒体酶，最初被鉴定为在小鼠巨噬细胞中由 LPS 高度诱导的基因。ACOD1 通过产生衣康酸（一种竞争性抑制琥珀酸脱氢酶以调节三羧酸循环的代谢物）在协调骨髓细胞的免疫代谢中发挥重要作用。尽管 ACOD1 依赖性衣康酸产生在疾病中的作用众所周知，但独立于衣康酸的 ACOD1 的调节和功能仍然缺乏特征。在这项研究中，发现作为 CDK 家族成员的细胞周期蛋白依赖性激酶 2 (CDK2) 通过激活转录因子 JUN 是单核细胞和巨噬细胞中 ACOD1 表达的关键调节因子，而与其在细胞周期中的作用无关。下一代测序显示 ACOD1 通过激活多种免疫途径介导促炎反应。ACOD1 是维持促炎性肿瘤坏死因子 (TNF) 信号传导所必需的，主要以衣康酸非依赖性方式。阻断 CDK2-ACOD1 轴可防止小鼠临床相关的多微生物脓毒症模型中的死亡。确认人类脓毒症中 CDK2-ACOD1 轴的上调进一步表明，在脓毒症中靶向该途径可以改善结果。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abo2028

转自：“iNature”微信公众号

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