Cell Metabolism | 浙江大学吕志民团队揭示高葡萄糖促进PD-1介导肿瘤免疫逃逸的作用机制

PD-L1在肿瘤细胞中的高表达有助于肿瘤免疫逃逸。然而，尚不清楚肿瘤细胞中的PD-L1表达是否受营养的可用性调节。

2022年8月24日，浙江大学吕志民团队在Cell Metabolism 杂志在线发表题为“Aerobic glycolysis promotes tumor immune evasion by hexokinase2-mediated phosphorylation of IκBα”的研究论文。该研究发现在人胶质母细胞瘤细胞 (human glioblastoma, GBM) 中，高葡萄糖促进了与线粒体的己糖激酶2 (HK2) 解离，其随后在IκBα的T291处结合和磷酸化。这导致IκBα和μ-粘蛋白蛋白酶之间的相互作用增加，随后μ-钙调蛋白介导的IκBα降解和NF-κB激活依赖性转录上调PD-L1表达。

因此，IκBα T291a在胶质母细胞瘤细胞中的表达阻断了高葡萄糖诱导的PD-L1表达，并促进CD8+ T细胞活化并浸润到肿瘤组织中，从而减少脑肿瘤的生长。该研究阐明了有氧糖酵解介导的PD-L1表达上调的一种新型机制，并强调了HK2作为葡萄糖传感器的作用和蛋白激酶在调节肿瘤免疫逃生中的作用。

肿瘤细胞膜蛋白编程的细胞死亡配体1（protein programmed cell death ligand 1, PD-L1，也称为B7-H1）在T细胞上特异性结合了编程细胞死亡1（PD-1），从而形成免疫检查点。这种结合抑制了CD8+ T细胞的激活，膨胀和效应因子功能，并诱导T细胞凋亡以及调节性T细胞的诱导（TREG或TREG或抑制T细胞），从而导致肿瘤细胞逃避免疫破坏。免疫检查点抑制剂已被批准治疗16种恶性疾病，包括黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）。但是，只有一部分患者显示出对PD-1/PD-L1阻滞的反应，据报道，这与肿瘤细胞中的PD-L1表达水平相关。PD-L1表达可以在多个级别进行调节，包括转录，翻译和翻译后水平。肿瘤细胞在微环境中生长，营养水平波动。肿瘤微环境中营养物质（尤其是葡萄糖）的可用性是否会影响PD-L1表达和肿瘤免疫逃逸尚不清楚。高度活化的糖酵解，无论肿瘤细胞中的氧气可用性如何，乳酸产量都大大增加，称为 Warburg 效应，这为肿瘤细胞的生长和增殖提供了代谢需求。糖酵解的第一个关键步骤是由己糖激酶 (HK) 催化，它将葡萄糖转化为 6-磷酸葡萄糖 (G-6-P)。在HK 亚型中，HK1和 HK2通过与电压依赖性阴离子通道(VDAC) 的相互作用与线粒体外膜结合，并靠近线粒体内ATP，从而促进糖酵解。高糖酵解产生的 G-6-P 与 HK 结合并可能诱导构象变化以促进HK 从 VDAC 和线粒体外膜解离，从而通过反馈机制抑制 HK 介导的糖酵解。HK1对线粒体具有很强的结合亲和力，并作为葡萄糖代谢的管家蛋白发挥作用，而HK2 与 VDAC1 的结合较少，并且在细胞质和线粒体结合状态之间交替以响应环境和代谢压力。已在多种癌症中检测到HK2 的过表达和增强的有氧糖酵解，并且遗传小鼠模型中的全身性HK2 消融抑制了肿瘤的发展。虽然有氧糖酵解通过磷酸戊糖途径支持快速ATP 合成、合成代谢过程和 NADPH，但肿瘤细胞中的糖酵解波动是否与肿瘤免疫逃避有关尚不清楚。该证明高葡萄糖诱导人 GBM 细胞中的CD274 转录，而与氧气可用性无关，这依赖于HK2 但不依赖于 HK2 下游糖酵解反应。高葡萄糖促进 HK2 从线粒体解离到细胞质中并随后与 IkBa 结合。重要的，HK2 作为一种蛋白激酶发挥作用并在 T291 处磷酸化 IκBa，导致 IκBa 和μ-钙蛋白酶之间的相互作用增加以及随后的 IκBa降解、核易位和 NF-κB 的激活，随后NF-κB依赖性的上调PD- L1表达（图1）。

IkBa T291A 在 GBM 细胞中的敲除表达阻断了高糖诱导的PD-L1 表达，促进了CD8+ T 细胞活化和浸润到肿瘤组织中，增加了颗粒酶 B的表达，减少了脑肿瘤的生长，延长了小鼠的存活率，并使神经胶质瘤对抗-PD-1抗体治疗。此外，HK 抑制剂和抗 PD-1 抗体的联合治疗表现出比抗 PD-1 抗体更强的肿瘤抑制作用。这些发现确定了 HK2 介导的 IκBa T291 磷酸化和随后的 PD-L1 表达在GBM 细胞免疫逃避和肿瘤生长中的关键作用（图1）。

总之，该研究证明肿瘤细胞中异常上调的有氧糖酵解促进 HK2 从线粒体中解离并与细胞溶质IκBa结合。重要的是，HK2 充当蛋白激酶并使IκBa磷酸化，导致IκBa降解和NF-κB激活依赖性的PD-L1表达，从而促进肿瘤免疫逃逸。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00345-X

转自：“iNature”微信公众号

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