Hepatology | 海军军医大学卫立辛团队发现一类新型的间充质干细胞亚群调控肝癌的发生

慢性炎症被认为是原发性肝癌的主要特征。然而，内源性间充质干细胞在炎症环境中的特征及其在肝癌发生中的作用仍不清楚。

2022年8月21日，海军军医大学卫立辛团队在Hepatology（IF=17）在线发表题为“AIF1+CSF1R+ MSCs, induced by TNF-α, act to generate an inflammatory microenvironment and promote hepatocarcinogenesis”的研究论文，该研究使用单细胞 RNA 测序，确定了一个独特的炎症相关 MSCs 子集，即 AIF1+CSF1R+ MSCs，它在肝癌发生之前就存在于微环境中。此外，该研究发现这个 MSC 亚组很可能是通过 TNFR1/SIRT1 通路由 TNF-α 刺激诱导的。在大鼠原发性肝癌模型中，该研究发现具有高 SIRT1 表达的 MSCs (Ad-Sirt1-MSCs) 通过分泌 CCL5 促进巨噬细胞募集并协同促进肝癌的发生。

有趣的是，Ad-Sirt1-MSCs 中巨噬细胞的消耗或 CCL5 表达的敲低减弱了 Ad-Sirt1-MSCs 对肝脏炎症和肝癌发生的促进作用。最后，该研究证明 SIRT1 通过激活 MSCs 中的 AKT/HIF1α 信号轴上调 CCL5 表达。总之，该研究结果表明，动员到受伤部位的 MSC 可以被巨噬细胞驯化。反过来，受过驯化的 MSC 参与产生慢性炎症微环境并促进肝癌发生。

肝细胞癌 (HCC) 仍然是全球癌症相关死亡的重要原因。HCC相对隐匿，一般诊断为晚期，预后较差。此外，HCC 的异质性降低了靶向治疗的效果。这些事实促使研究人员专注于预防 HCC。然而，肝癌发生的机制尚不完全清楚，这极大地限制了HCC的预防。原发性肝癌是一种与炎症相关的癌症，因为超过 90% 的 HCC 是由肝损伤和炎症引起的。炎症微环境包含许多非癌细胞，包括淋巴细胞、间充质干细胞和成纤维细胞。揭示肿瘤相关微环境的特征可能有助于了解肝癌发生的分子机制。间充质干细胞 (MSCs) 是慢性炎症微环境的重要组成部分，因为它们具有对受损部位趋化的特性。间充质干细胞在组织再生、伤口修复和维持组织稳态方面显示出巨大的潜力。早期研究表明，间充质干细胞直接参与损伤修复；后来，许多研究表明，间充质干细胞主要发挥免疫抑制作用，而不是参与细胞置换。此外，间充质干细胞的免疫调节功能是双向的和高度可塑性的。间充质干细胞充当炎症感应器，并能够通过与炎症微环境相互作用而呈现促炎或抗炎表型。在肝癌发生的早期给予 MSCs 可以抑制肝癌。然而，由于缺乏监测内源性MSCs的特异性标志物，对内源性MSCs生理作用的研究进展缓慢。事实上，目前尚不清楚内源性MSCs的免疫调节能力是否也是可塑性的。MSCs 在肝癌发生中的表型和作用仍然未知。

单细胞RNA测序（scRNA-seq）是一种高通量测序技术，近年来得到了长足的发展。 scRNA-seq 方法的发展使研究人员能够发现新的细胞状态并揭示特定细胞类型的遗传异质性。研究人员使用来自小鼠骨髓基质细胞的 scRNA-seq 数据来鉴定产生造血干细胞 (HSC) 调节剂的 Lepr+ MSC。Lepr+ MSCs 的一个子集的表达谱表明向成骨细胞谱系分化。此外，另一组使用 scRNA-seq 在骨髓纤维化小鼠模型中鉴定了两个不同的促纤维化骨髓 MSCs 亚群。因此，scRNA-seq 可能为详细了解内源性 MSCs 在生理和病理状况。在肝癌发生过程中，MSCs 被调动到受伤区域，在那里它们暴露于炎症环境中。因此，在本研究中，使用 scRNA-seq 来分析大鼠模型中 MSCs 在肝癌发生过程中的特性和验证的功能。该研究确定了炎症相关 MSCs (AIF1+CSF1R+ MSCs) 的一个独特子集，它在肝癌发生之前就存在于炎症微环境中。然后，该研究进一步检查了该MSC亚群在肝癌发展中的功能。研究结果揭示了一个与肝癌发生相关的新型 MSC 亚群，并阐明了慢性炎症环境和内源性 MSC 之间的串扰，这将使研究人员能够更好地了解肝癌发生的机制。

参考消息：https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32738

转自：“iNature”微信公众号

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