Nature子刊 | 浙江大学林爱福/周天华揭示RNA介导细胞器互作网络对肝癌进展的调控机制

胆固醇是真核细胞所必需的脂质，在细胞内膜结构中动态运输和分布，有助于生物膜的结构，并作为信号分子发挥作用，以确保不同细胞器的功能。胆固醇失调还与各种人类疾病有关。

2022年8月22日，浙江大学林爱福及周天华共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“Long non-coding RNA SNHG6 couples cholesterol sensing with mTORC1 activation in hepatocellular carcinoma”的研究论文，该研究发现长链非编码RNA (long non-coding RNA, lncRNA) SNHG6通过调节胆固醇诱导的mTORC1激活，增加了从非酒精性脂肪肝病 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 到肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC) 的进展。

值得注意的是，SNHG6的缺失会抑制mTORC1信号传导并损害患者来源的异种移植肝癌肿瘤的生长，从而将SNHG6鉴定为肝癌治疗的潜在靶点。总之，该研究表明细胞器相关lncRNA在细胞器通讯、营养感应和激酶级联中发挥关键作用。

胆固醇是真核细胞的必需脂质，在细胞内膜结构中动态运输和分布，以确保不同细胞器的功能。在内质网 (endoplasmic reticulum, ER) 处，胆固醇的生物合成受到酶的严格调控。在线粒体和过氧化物酶体中，胆固醇被氧化并转化为类固醇和胆汁酸。为了在指定的细胞器上发挥其功能，胆固醇采用甾醇转移蛋白作为载体，在紧密相邻的细胞器之间转移。因此，维持胆固醇稳态对于适当的细胞和全身功能至关重要。

不仅如此，胆固醇代谢失调与多种人类疾病的发生和恶化有关。例如，过量的肝脏胆固醇会导致非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，这是一种严重的非酒精性脂肪肝疾病，极易发生肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC)。因此，进一步阐明胆固醇的调节和功能将有助于发现治疗癌症的靶点

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白1 (mammalian target of rapamycin 1, mTOR1) 是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶雷帕霉素复合物，是哺乳动物细胞生长的主要驱动力，并且在许多类型的癌症中失调。mTORC1包含 mTOR、mTOR 调节相关蛋白 (regulatory-associated protein of mTOR, Raptor) 和哺乳动物致死蛋白sec-13蛋白8 (mammalian lethal with sec-13 protein 8, mLS8)。mTORC1 激活进一步促进合成代谢途径，如脂肪酸、甘油三酯和胆固醇合成，以满足快速增殖细胞的需求。

有趣的是，胆固醇是一个重要的营养线索，它反过来介导 mTORC1 溶酶体的募集和激活。阻断由胆固醇建立的 ER-溶酶体接触会导致mTORC1从溶酶体表面解离，然后失活。

因此，细胞器接触位点似乎是胆固醇依赖性 mTORC1 激活所需的关键信号枢纽，但其机制仍有待阐明。探究细胞胆固醇和mTORC1信号传导之间的调节可以为癌症等疾病提供独特的见解，因此解决这一机制非常重要。

该研究发现胆固醇和lncRNA SNHG6 (NCBI：SNHG6）参与自我放大循环，以加速 NAFLD 向 HCC 的进展。具体来说，SNHG6 分布到 ER-溶酶体接触位点，以调节胆固醇依赖性 mTORC1 溶酶体的募集和激活。破坏 SNHG6 的细胞器分布会损害 mTORC1 的激活，抑制肝癌中胆固醇的生物合成，并抑制肝肿瘤的生长。

从机制上讲，胆固醇结合锚定在内质网的FAF2蛋白，以促进SNHG6-FAF2-mTOR复合物的形成。作为推定的胆固醇效应物，SNHG6通过增强内质网-溶酶体接触处的FAF2-mTOR相互作用来增强胆固醇依赖性mTORC1溶酶体的募集和激活，从而在自我放大的循环中协调mTORC1激酶级联激活与细胞胆固醇生物合成，以加速胆固醇驱动的非酒精性脂肪肝病到肝细胞癌发展。

总的来说，该研究鉴定了SNHG6是胆固醇驱动的肝细胞癌进展的关键调节因子，表明LncRNA 能够感应细胞内胆固醇代谢状态，通过在细胞器互作区域时空动态分布干扰细胞信号转导，促进肝脏由非酒精性脂肪肝到肝癌恶性病变过程。这为肝癌的诊断和治疗提供了强有力的的策略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-022-00616-7

转自：“iNature”微信公众号

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