Genome Medicine | 王洁/汤富酬/赫捷揭示肺癌患者中广泛存在混合谱系癌细胞及其生物学特征

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，具有很高的肿瘤间和肿瘤内异质性，这导致显著的治疗抵抗和失败。单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 已被广泛用于剖析细胞组成和表征肺癌细胞及其肿瘤微环境的分子特性。然而，非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 中各种癌细胞之间的异质性仍需进一步说明。

2022年8月13日，北京大学生物医学前沿创新中心汤富酬教授团队与中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队、赫捷院士团队合作在Genome Medicine（IF=15）上发表题为“Molecular profiling of human non-small cell lung cancer by single-cell RNA-seq”的研究论文。该研究利用高精度单细胞转录组测序技术对人类原发性非小细胞肺癌的分子特征进行了系统分析，在识别具有腺癌 (ADC)、鳞状细胞癌 (SCC) 和神经内分泌肿瘤 (NET)组合特征的普遍混合谱系癌细胞亚群方面为 NSCLC 的肿瘤异质性提供了新的见解，并为这些患者的潜在治疗策略提供了线索。

根据 GLOBCAN 2018数据，肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，且发病率最高。肺癌有两种主要的组织学亚型：小细胞肺癌（mall cell lung cancer, SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）。NSCLC占肺癌病例的84%，主要包括三种组织学亚型：腺癌（adenocarcinoma, ADC）、鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）和大细胞癌（large cell carcinoma, LCC）。

越来越多的证据表明，NSCLC 具有高度异质性，不仅具有不同的组织学特征，而且具有不同的分子和细胞特征。因此，准确识别肺癌的亚型对其临床治疗具有重要意义。在临床实践中，肺癌亚型主要通过组织学特征和免疫学标志物的结合来确定。

肺癌亚型的潜在不同细胞起源也有助于肺癌在肿瘤起始时的异质性，但肺癌亚型的确切细胞起源仍然难以捉摸。先前的研究表明，SCC、SCLC 和 ADC 在肺中大致分布在近端到远端模式；此外，这三种主要亚型起源于肺中不同的细胞谱系。尽管这三种肺癌亚型起源于不同的谱系，但最近的研究表明，在肿瘤发展过程中，表观遗传学和转录组学中的细胞程序失调可能会导致肿瘤状态转变。

由于肺是一个复杂的器官，由40多种不同类型的细胞组成，包括上皮细胞、内皮细胞、基质细胞和免疫细胞，因此区分不同的细胞类型以分析其特征非常重要。由于技术限制，传统的测序方法需要数百万个细胞。因此，对非小细胞肺癌的研究仅限于大样本，这些结果仅显示了非小细胞肺癌的平均分子特征，掩盖了肿瘤内的异质性。

随着高通量测序技术，特别是单细胞测序技术的发展，使得了解肺癌的具体分子表征成为可能。NSCLC单细胞RNA测序 (scRNA-seq) 研究的最新进展提供了肺肿瘤组织内的全面细胞多样性景观。以往的研究对肺肿瘤微环境中的 T 细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞等基质细胞进行了表征，剖析了晚期和转移性肺癌中的肿瘤异质性和细胞重编程，比较分析了 ADC 和 SCC 在异质性和细胞组成方面的差异，揭示了肿瘤治疗诱导的肿瘤进化和耐药性的分子机制。然而，通过scRNA-seq分析原发性NSCLC肺肿瘤细胞和了解其细胞生物学的研究仍然有限。

在这项研究中，研究者门对19名原发性肺癌患者和 1 名肺软骨样错构瘤患者的手术组织进行了高精度单细胞 RNA-seq 分析。通过在单细胞转录组水平分析 16 名患者的肿瘤组织和匹配的正常组织的上皮细胞，确定了一个有趣的混合谱系癌细胞亚群，同时表达两种甚至三种组织学亚型 NSCLC 的经典标记基因。

然后，通过深入分析混合谱系癌细胞的特征，确定了混合谱系癌细胞特有的基因特征，包括 AKR1B1。功能分析证实 AKR1B1 是肿瘤生长所必需的，表明它可以作为具有混合谱系特征的 NSCLC 患者肿瘤治疗的候选靶点。

总之，该研究该研究利用高精度单细胞转录组测序技术，发现一类全新的混合谱系肿瘤细胞，这类混合谱系肿瘤细胞在非小细胞肺癌患者中广泛存在。并进一步证实在同一个非小细胞肺癌患者体内，混合谱系肿瘤细胞和单谱系肿瘤细胞来自共同的肿瘤前体细胞。该研究为非小细胞肺癌肿瘤亚型更为精准的分型提供了新的线索，未来对于具有高混合谱系特征的非小细胞肺癌患者的诊断和治疗具有重要的指导意义。

该论文北京大学生命科学学院博士后李晴晴、汪睿博士、中国医学科学院肿瘤医院杨震林博士为该论文的并列第一作者。北京大学生物医学前沿创新中心汤富酬教授与中国医学科学院肿瘤医院王洁教授和赫捷院士为该论文的共同通讯作者。

原文链接：

https://genomemedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13073-022-01089-9

转自：“iNature”微信公众号

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