在过去的20年里，虽然疫苗设计领域的所有技术都取得了巨大进步，但在啮齿类动物、非人类灵长类动物以及人类中进行的大多数疫苗研究都是通过全身途径而不是自然感染途径接种疫苗。
众所周知，许多病毒是通过黏膜组织感染人类。像 HIV 感染发生在生殖器和肛门黏膜表面；而 HIV 免疫通常是通过全身接种。同样，SARS-CoV-2 （新冠病毒）的感染途径是通过呼吸道黏膜，但已批准的新冠疫苗基本都是通过肌肉注射途径接种的。还有像流感、麻疹和脊髓灰质炎等其他通过黏膜组织感染人类的病毒，相关疫苗也都是通过非黏膜途径接种的。因此，这也是导致疫苗无法产生最佳免疫效力的主要原因。
为此，麻省理工学院生物工程和材料科学与工程系 Darrell J. Irvine 教授等人提出了一种新的免疫策略，通过将疫苗直接接种到黏膜细胞来产生对 HIV 和新冠病毒等新出现威胁的有效保护。
2022年7月20日，Darrell J. Irvine 教授领导的大型研究团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上发表了题为：Intranasal vaccination with lipid-conjugated immunogens promotes
该团队开发的是一种名为两性蛋白（Amph-proteins）的脂质结合免疫原，通过鼻内途径给药后，在小鼠和非人类灵长类动物的各种粘膜组织中诱导高浓度的免疫球蛋白 G （IgG） 和 IgA 抗体，从而驱动了有效的黏膜和全身免疫。这是该疫苗技术的最大创新性，这些数据支持将该方法向临床的转化。
为了更有效抗击 HIV 流行和新冠病毒等新出现的威胁，需要能在黏膜入口处引发体液免疫和全身性抗体反应的免疫策略。直接通过气道表面进行免疫可以有效驱动黏膜免疫，但黏液和上皮衬里无法摄取足够的疫苗。主要障碍是白蛋白通过与新生儿Fc受体（FcRn）的相互作用跨黏膜上皮细胞双向转运。
该团队此前的研究证明，将肽抗原与两亲性脂质尾部结合可以促进肠外注射后白蛋白介导的转运到淋巴管中，从而增强抗原特异性T细胞反应，这对癌症免疫至关重要。
在这项研究中，研究人员开发了“白蛋白搭便车”策略，使用一种新型经鼻疫苗来促进黏膜免疫。疫苗可以装载 HIV 疫苗抗原（Saponin为佐剂）或新冠病毒，不但可以诱导强烈的黏膜免疫，还可以像肌肉注射一样诱导显著的全身性免疫反应。
这种l两性蛋白疫苗由用两亲性白蛋白结合聚合物-脂质尾部修饰的蛋白质免疫原组成。该策略可用于与体液免疫相关的更大的蛋白质免疫原，而且“白蛋白搭便车”正是利用了血浆白蛋白的生物学特性，即通过 FcRn 跨黏膜上皮细胞转运的能力来加强免疫原的鼻内递送。
研究人员用这种策略设计了两种疫苗，一种是两性蛋白缀合新冠病毒受体结合域（RBD）蛋白疫苗（Amph-RBD），一种是两性蛋白缀合 HIV gp120（eOD-GT8）蛋白疫苗（Amph-eOD）。
随后，该团队转向了动物模型，以确定这两种实验性鼻内疫苗是否能有效通过黏膜表面传递免疫蛋白，并产生针对 HIV 或新冠病毒的有效疫苗免疫。
在小鼠和非人灵长类动物实验中，经鼻给药后，两种疫苗在于小鼠和恒河猴的鼻黏膜中持续存在，并以 FcRn 依赖的方式增加了对组织的摄取，导致鼻相关淋巴组织的生发中心反应性增强。
与空白对照组相比，两性蛋白疫苗可以使小鼠的血清、上下呼吸道黏膜和远端泌尿生殖道黏膜中的抗原特异性 IgG 和 IgA 滴度提高100-1000倍。
Amph-RBD 免疫可以在血清、鼻腔冲洗液和支气管肺泡灌洗液中诱导高滴度的新冠病毒中和抗体。
此外，与空白对照组相比，恒河猴鼻内两性蛋白免疫在血清和鼻黏膜中引起的抗原特异性 IgG 和 IgA 反应高出10倍。
在小鼠中，疫苗的持久性与通过黏膜屏障的转运增加和 NALT 的更大摄取有关。NALT是一种次级淋巴器官，位于啮齿类动物鼻腔通道下的软腭背侧，类似于灵长类动物和人类的咽淋巴环。
与游离蛋白相比，经鼻免疫接种后，NALT中的 GC B 细胞和 Tfh 细胞应答显著增加。在小鼠和非人灵长类动物中，抗原传递增加和局部免疫启动与系统性 IgG 和 IgA 反应增强，以及黏膜抗体反应性相关。两性蛋白修饰的免疫原使鼻内免疫引起强烈的血清 IgG 反应和粘膜 IgA 反应。
研究人员表示，这是非常重要的，因为许多传染病病毒或细菌，如新冠病毒、流感病毒、轮状病毒和霍乱都被认为需要黏膜 IgA 和血清 IgG 抗体的组合才能获得最佳免疫保护。因此，同时激活全身 IgG 和黏膜 IgA 的能力将对开发针对不同病原体的疫苗具有重要价值。
总之，这些结果表明，使用两性蛋白疫苗通过黏膜上皮细胞传递抗原是一种有前途的策略，可以促进针对 HIV、新冠病毒和其他传染病的黏膜免疫，从而支持了将这种方法向临床的转化。
Science Translational Medicine 期刊同期发表了来自加州大学旧金山分校药学院Francis Szoka 教授的评论文章，他评论道，这些结果预示着开发一种预防感染 HIV 疫苗的可能性，以及一种有助于针对不断变异的新冠病毒的疫苗的可能性。
论文链接：
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abn1413
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adc8697
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