STTT（IF=38）| 2篇！北京大学戴志飞等团队通过改造光敏剂，更好地用于三阴性乳腺癌的靶向光动力治疗

由于肿瘤细胞对光敏剂的吸收增强，靶向光动力疗法（TPDT）被认为优于传统的光动力疗法。

2022年2月28日，北京大学戴志飞及孙德胜共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Asymmetric, amphiphilic RGD conjugated phthalocyanine for targeted photodynamic therapy of triple negative breast cancer”的研究论文，该研究通过将三肽 Arg-Gly-Asp (RGD) 共价连接到硅酞菁上，合成了一种两亲和不对称的环-Arg-Gly-Asp-d-Tyr-Lys(cRGDyK)-共轭硅酞菁 (RSP)。

RSP 通过光谱学表征为生理缓冲液中的单体。同时，用 RGD 修饰 RSP 导致光敏剂在 TNBC 细胞中高度积累，这些细胞过表达可以结合 RGD 的 αvβ3 整合素受体，大大降低了光毒性的风险。体外光动力学实验表明，RSP在4T1细胞系中的IC50为295.96 nM，引起肿瘤细胞显著凋亡。 RSP对原位小鼠TNBC的抑瘤率达到74%，而非靶向光敏剂对肿瘤的抑制作用不明显。总体而言，这种新型靶向硅酞菁因其合成路线简单、靶向性强、TPDT治疗TNBC的高疗效而具有良好的临床转化潜力。

另外，2022年7月18日，北京大学戴志飞团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“Spatial control of robust transgene expression in mouse artery endothelium under ultrasound guidance”的研究论文，该研究使用超声和微泡 (MB) 引导的腺相关病毒载体 (UMGAAV) 建立了一种有效且特定的策略，用于无创空间控制转基因表达到小鼠动脉的目标区域，而不会发生全身溢出，这是第一份关于体内动脉内皮中转基因表达的无创空间控制的研究。总之，该研究结果为 UMGAAV 作为空间控制小鼠动脉中转基因表达的范式建立了概念证明。与通过手术将病毒基因载体递送到动脉内皮的方法相比，UMGAAV 能够实现靶向无创转基因表达，适用于手术无法进入的几种动脉。此外，用于UMGAAV的超声成像机是一种非常常见的，已经在临床中使用。MB 已被用于临床中的对比增强超声成像。考虑到 AAV 基因载体已在临床试验中进行了研究并取得了可喜的结果，UMGAAV 可能具有临床相关性（点击阅读）。

光动力疗法(PDT)是一种微创、高效的治疗方法，不易产生耐药性，已应用于TNBC的治疗。靶向光动力疗法 (TPDT) 旨在改善光敏剂 (PS)（光动力疗法的最核心元素）向癌组织的传递，同时提高光动力疗法的特异性和效率。一方面，TPDT降低了对正常细胞的光毒性，增强了对肿瘤的损伤；另一方面，PS的注射剂量大幅减少，TPDT对产生耐药性的肿瘤表现出更大的优势。因此，TPDT是癌症精准光动力治疗的一个有希望的选择。

TPDT的实现主要依赖于PS的针对性修改。临床可用靶点PS的设计不仅需要单一组分、水溶性和高单线态氧（1O2）产率，还需要良好的靶向能力和优异的细胞亲和力。酞菁（Phthalocyanine）是一类在近红外区域具有强吸收性的光敏剂，具有很强的临床应用潜力。近十年来，酞菁的靶向修饰主要分为“被动靶向”和“主动靶向”，其设计基于药物递送的分子识别。由于肿瘤的异质性，同一肿瘤内血管的通透性可能不同，仅依靠被动递送系统不可避免地会遇到其固有的局限性，导致治疗效果有限。因此，对酞菁分子进行靶向修饰，赋予其活性靶向功能，是一种更有前景的精准肿瘤靶向方法。

三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种高度侵袭性的乳腺癌亚类。由于缺乏有效靶点和耐药性，TNBC 的靶向治疗仍然是一项重大挑战。基于 TNBC 的内在特点，针对 TNBC 开展了多种靶向治疗的临床前试验。整联蛋白 ανβ3通常被许多恶性肿瘤过度表达，包括 TNBC，这是使用 ανβ3 特异性配体进行 TNBC 靶向治疗的基础。以前的研究表明，RGD 是 ανβ3 整合素的配体，可以很容易地以高亲和力和特异性与 ανβ3 整合素受体结合。最近，已经开发出各种RGD功能化的小分子药物和纳米系统用于TNBC的靶向治疗。然而，由于合成的复杂性，仍然没有简便的方法来制备用于 TPDT 的目标酞菁。

在这项研究中，设计并合成了一种新型的两亲和不对称环-Arg-Gly-Asp-d-Tyr-Lys(cRGDyK)-共轭硅酞菁 (RSP)。 cRGDyK 部分增强了 RSP 的靶向能力和亲水性，而由于酞菁大周环的疏水性，整个分子也表现出两亲性。这种两亲分子比高亲水性药物更容易被细胞吸收。分子模拟和光谱表征表明，酞菁的轴向改性有效地避免了H-聚集体和J-聚集体的形成，具有良好的单线态氧产率和光稳定性。

通过 RGD 靶向，原位小鼠肿瘤中 RSP 的荧光强度比对照高 4 倍。该研究发现 RSP 在循环中的半衰期约为 45 min，并通过肝脏和肾脏代谢。此外，RSP显示出优于非靶向硅酞菁的肿瘤靶向性，可以更有效地抑制肿瘤生长，肿瘤抑制率为74%。总之，非聚集靶向硅酞菁可以廉价地大规模合成，代表了一种有前途的下一代光动力治疗方式。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-022-00906-2

转自： iNature

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