通过连续的选择性 C-H 官能化对杂芳烃碳-氢 (C-H) 键进行直接分子编辑，有可能快速进入各种化学空间；在药物化学领域实现的一项有价值但往往具有挑战性的事业。与电子偏向的杂环 C-H 键相比，双环氮杂芳烃上的远程苯环 C-H 键由于缺乏固有的空间/电子偏向而特别难以区分。
2022年8月9日，斯克利普斯研究所余金权及加利福尼亚大学的K.N.Houk共同通讯在Nature 在线发表题为“Molecular Editing of Aza-arene C–H Bonds by Distance, Geometry and Chirality”的研究论文，该研究在此报告了两个概念上不同的引导模板，通过仔细调制距离、几何形状和以前未考虑的，双环氮杂芳烃上相邻远程（C6 与 C7）和位置相似位置（C3 与 C7）的模块化差异化和功能化成为可能模板设计中的手性。
该策略能够在存在与 C7 空间相似的竞争 C3 位点的情况下，在喹啉的相邻 C6 和 C7 位点直接进行 C-H 烯化、炔基化和烯丙基化。值得注意的是，这种对含喹啉药效团的位点选择性、迭代和后期 C-H 编辑可以以不同的顺序模块化进行，以适应定制的合成应用。总之，该研究结合先前报道的补充方法，现在完全建立了统一的后期“分子编辑”策略，以不同顺序在任何给定位点直接修饰双环氮杂芳烃。
另外，2022年5月26日，美国斯克里普斯研究所余金权团队在Science 在线发表题为“Catalyst-controlled site-selective methylene C–H lactonization of dicarboxylic acids”的研究论文，该研究展示了用一对具有不同螯合环尺寸的喹啉-吡啶酮配体组装的钯催化剂，可以与多种二羧酸进行高位点选择性单内酯化反应，产生结构多样且合成有用的γ-和 δ-内酯，通过位点选择性 β- 或 γ- 亚甲基 C-H 活化。剩余的羧基可作为进一步合成应用的通用关键，正如从丰富的二羧酸中全合成两种天然产物 myrotheciumone A 和 pedicellosine 所证明的那样。
另外，2021年11月11日，美国斯克里普斯研究所余金权团队在Science 在线发表题为“Ligand-controlled divergent dehydrogenative reactions of carboxylic acids via C–H activation”的研究论文，该研究报告了两类吡啶-吡啶酮配体，它们能够通过 Pd 催化的 β-亚甲基 C-H 活化羧酸来进行不同的脱氢反应，从而直接合成 α,β-不饱和羧酸或 γ-亚烷基丁烯内酯。这对反应的定向性质允许在其他烯醇化官能团（如酮）存在下对羧酸进行化学选择性脱氢，提供现有羰基去饱和方案无法获得的化学选择性。通过配体促进 C(sp3)-H 键优先激活 C(sp2)-H 键或串联脱氢或乙烯基 C-H 炔化序列，可以克服产物抑制。脱氢反应与作为末端氧化剂的分子氧相容。
2021年10月11日，美国斯克里普斯研究所余金权及南开大学叶萌春共同通讯在Nature Chemistry 在线发表题为“A directive Ni catalyst overrides conventional site selectivity in pyridine C–H alkenylation”的研究论文，该研究报告了双功能的 N-杂环卡宾连接的 Ni-Al 催化剂可以顺利地提供吡啶的 C3-H 烯基化。该方法超越了固有的 C2 和/或 C4 选择性，并以 43-99% 的产率和高达 98:2 的 C3 选择性提供了一系列 C3-烯基化吡啶。该方法不仅允许使用各种吡啶和杂芳烃底物作为限制试剂，而且对于生物活性分子中各种复杂吡啶基序的后期 C3 烯基化也有效。
2021年6月25日，美国斯克里普斯研究所余金权团队在Science 在线发表题为“A tautomeric ligand enables directed C‒H hydroxylation with molecular oxygen”的研究论文，该研究报告了一种带有吡啶/吡啶酮配体的钯配合物，该配合物可在与羧酸相邻的环位置有效催化该反应。红外、X 射线和计算分析支持配体互变异构化从单阴离子 (L,X) 到中性 (L,L) 配位在有氧碳氢羟基化反应的催化循环中的可能作用。这种催化剂颠覆了杂环决定的传统位点选择性，从而允许在以前无法进入的位点对药物感兴趣的化合物进行后期修饰。
实现脂肪族羧酸的位点选择性亚甲基 C-H 活化是有机合成中长期存在的挑战。对这些普遍存在的分子骨架中的特定亚甲基 C-H 键进行位点选择性功能化的自由将能够快速构建多种分子支架，并引入以前被认为不合理的逆合成途径。尽管已经通过铂和钯催化实现了脂肪族羧酸的 C-H 定向活化，但用于亚甲基 C-H 键活化的催化剂的开发尚处于初期阶段，以及区分多个相邻亚甲基单元的相似 C-H 键的方法是一个持久的挑战。最近在配体开发方面的突破为钯催化的羧酸定向活化 β-亚甲基 C-H 键提供了一线希望，最终导致了脱氢反应和氘化反应的报道。然而，迄今为止，使用这种方法没有其他 C-杂原子键形成反应和 γ-亚甲基 C-H 键活化。
尽管存在使用高价亲电 Fe 或 Mn 催化剂对游离羧酸的亚甲基 C-H 键进行功能化的替代策略，但这些方法在次甲基和亚甲基 C-H 键之间的区别有限。因此，相邻亚甲基单元之间的高亚甲基选择性、催化剂控制的位点选择性 C-H 官能化的挑战仍未得到解决。
该研究展示了用一对具有不同螯合环尺寸的喹啉-吡啶酮配体组装的钯催化剂，可以与多种二羧酸进行高位点选择性单内酯化反应，产生结构多样且合成有用的γ-和 δ-内酯，通过位点选择性 β- 或 γ- 亚甲基 C-H 活化。 剩余的羧基可作为进一步合成应用的通用关键，正如从丰富的二羧酸中全合成两种天然产物 myrotheciumone A 和 pedicellosine 所证明的那样。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl3939
https://www.nature.com/articles/s41557-021-00792-1
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg2362
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abq3048
转自： iNature
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