2021年9月，浙江理工大学生命科学与医药学院付彩云教授团队在卓越系列SCI期刊Military Medical Research在线发表题为“Antimicrobial peptides: mechanism of action, activity and clinical potential” 的综述论文，系统论述了抗菌肽的来源、结构特征、作用机制、生物活性、以及临床应用的策略及最新进展。
文章发出不足一年时间，Web of Science被引已达35次，位列高被引论文！
在此，文章作者带大家了解一下抗菌肽：
长期以来，对致病菌的治疗主要依靠抗生素。然而，由于抗生素的单一靶点、长期和广泛的应用，以及耐药的出现，成为临床感染管理的主要挑战。作为克服抗生素耐药性的优秀候选者，合成和天然来源产生的抗菌肽（antimicrobial peptides, AMP）表现出了广谱的抗菌活性，并具有高特异性和低毒性。这些肽通过利用复杂的作用机制，展现了独特的结构和功能。本综述从来源、结构特征、作用机制、生物活性到临床应用，对抗菌肽进行了广泛的概述。最后讨论了优化和开发基于抗菌肽的治疗作为潜在的抗菌和抗癌疗法的策略。
虽然目前已有少数抗菌肽进入癌症治疗的临床阶段，但天然抗菌肽存在不可避免的缺陷，是开发具有治疗功效抗菌肽的障碍。因此，为了克服这些缺点，有必要进一步探索抗菌肽的结构特征和作用机制，以提高其稳定性、活性、靶向性和降低细胞毒性。
本文根据氨基酸序列、肽的净电荷、蛋白质结构和来源，对抗菌肽分为几个亚群，并详细地阐明了不同亚群抗菌肽的空间结构、疏水性特征、结构与作用机制的关系。抗菌肽的作用靶点多种多样，可直接作用于胞质膜，也可进入细胞而作用于胞内多靶点如核酸、蛋白质等。
图1 抗菌肽的抗菌机理模型
抗菌肽又称为宿主防御肽，通过抗菌活性和免疫调节作用保护宿主免受感染。病原体的入侵会激活一系列的免疫反应。抗菌肽不仅能直接杀伤病原体，还能通过调节先天免疫和获得性免疫系统间接地抵御病原体的入侵。由于抗菌肽具有广谱的抗菌活性，不易对抗菌肽产生耐药性，以及对细菌（包括一些耐药性病原菌）有很强的杀伤作用。因此，抗菌肽有望成为抗生素的理想替代品。
图2 抗菌肽的免疫调节机制
除了在抗菌领域的应用，近年来，越来越多的研究揭示了抗菌肽在肿瘤领域潜在的作用机制。癌细胞具有更多的膜外带负电荷的磷酯酰丝氨酸、O-糖基化重复区域的糖蛋白、以及神经节苷类、硫酸肝素等其他阴离子成分，这有助于癌细胞膜表面带净负电荷，使得一些抗菌肽能靶向结合于癌细胞膜。此外，癌细胞膜表面大量微绒毛的存在，也增加了抗菌肽可结合的面积。抗菌肽与癌细胞膜结合后，可能破坏膜结构或进入细胞内造成癌细胞增殖、转移受到抑制，甚至是癌细胞死亡。然而矛盾的是，在不同的肿瘤类型中，抗菌肽有人可能会促进肿瘤的发生发展。
图3 抗菌肽的肿瘤调节机制
鉴于抗菌肽的治疗还面临着稳定性、有效性和毒性等诸多挑战，这限制了抗菌肽的临床发展。特别是抗菌肽不良的药效学，包括血清中蛋白水解酶降解抗菌肽，导致抗菌肽稳定性降低、负电荷蛋白和高/低密度脂蛋白中和抗菌肽的抗肿瘤活性、以及肾脏和肝脏的快速清除，限制了它们的治疗应用。因此，需要开发新的技术来提高抗菌肽的生物利用度。
在抗菌肽工程中，目前可以应用新的技术来提高其稳定性、活性和靶向性，如异构化、肽脂化、糖基化、环化、其他仿生末端修饰和多聚化等。L-to-D异构化是提高多肽对多种宿主和微生物蛋白酶的水解稳定性的常用方法；L-氨基酸易于降解。为了提高抗菌肽在血清中的稳定性，常通过环化抗菌肽、添加非天然氨基酸和D-氨基酸来修饰抗菌肽。多肽环化是提高抗菌肽稳定性和生物活性的一种非常有前景的方法。同时，涉及不同作用机制的2到3个抗菌肽的关键残基组合成一个单一序列形成杂交肽，可能会表现出广谱的活性并降低毒性。
抗生素-肽结合物是已知抗生素和抗菌肽通过连接物连接的一种组合。其原理是生产一种可替代的多功能抗菌化合物，在减少抗生素或多肽已知缺点（如细胞渗透、血清不稳定性、细胞毒性、溶血和高盐条件下的不稳定性）的同时，激发协同抗菌活性。抗菌药物联合抗菌肽是克服抗生素耐药性、提高杀灭效果、降低抗生素浓度相关性毒副作用的一种潜在的治疗方法。这种策略可以增加细菌膜的通透性，减少抗生素制剂的外排，影响细胞内离子稳态，从而抑制生物膜的形成和细菌的存活。
细胞穿透肽是一种高效的载体，可以通过生物膜运送各种物质，以最大限度地提高细胞内活动。因此，将抗菌肽与细胞穿透肽融合是提高抗菌肽生物活性的一种简单可行的方法。这可以提高抗菌肽在癌症治疗中的疗效和特异性。此外，纳米技术提供了稳定和可控的抗菌肽释放，以增加靶向选择性。纳米结构可以通过抑制肾清除率和增强滞留和通透性来改善抗菌肽的药效学。一些纳米材料不仅可以增强AMPs的稳定性和活性，而且具有抗菌作用。纳米给药系统，也可以优化抗菌肽的药代动力学和生物分布，提高生物安全性和抗菌效果。
虽然，抗菌肽具有广谱抗病原体活性，以及强大的免疫调节和抗癌特性，但其稳定性差、毒性和其他副作用等缺点，可能限制了临床的发展。虽然一些抗菌肽已经被FDA批准或处于临床试验的后期阶段，但前面的探索之路仍然很长。我们期待在未来，开发出基于抗菌肽的治疗策略，提高抵御细菌感染和癌症治疗的安全性、特异性和有效性。
据悉，浙江理工大学生命科学与医药学院付彩云教授为本文的唯一通讯作者。付彩云教授指导的硕士研究生张奇瑜（2018级硕士）等为本文共同第一作者。
付彩云教授简介
付彩云，博士，教授，博导，生命科学与医药学院副院长，多肽及蛋白药物研究所所长。2008年博士毕业于兰州大学生命科学学院，师从王锐院士。同年入职浙江理工大学生命科学与医药学院工作至今。
近五年，围绕多肽类新药创制合成生物学与肿瘤靶向治疗领域，付彩云教授以最后通讯或第一作者（含共同）取得的主要学术成果包括：（1）创建了多肽及蛋白药物在体条件下的半衰期延长、实时动态监测和蛋白互作的3种合成生物学新技术，使得改造后的多肽和蛋白具有新的功能，为相关蛋白和多肽研究提供新探针，为药物长效和互作机制提供新方法；J Am Chem Soc (IF: 16.383, 2018a, 2018b，2篇)，Angew Chem Int Ed (IF: 16.823, 2019)；（2）揭示并明确了髓系白血病和结直肠癌治疗的新机制和诊治潜在新靶点；Proc Natl Acad Sci USA (IF: 12.779, 2019)，Adv Sci (IF: 17.521，2021)；（3）发掘了髓系白血病治疗新的多肽药物并阐明了其分子机制，对该领域的国内外研究进展进行了总结与点评；Signal Transduct Target Ther (IF: 38.104，2022，2021，2020，2019，2018，5篇)，Mil Med Res (IF: 34.915，2021，高被引)；（4）在肿瘤靶向治疗药物研发、髓系白血病标志物鉴定领域以第一发明人授权国家发明专利9项（应用转化4项）。
付彩云教授入选教育部青年人才计划，浙江省“万人计划”科技创新领军人才、浙江省高等学校“院士结对培养青年英才”计划等人才项目。获教育部霍英东教育基金会高等院校青年教师奖、中国科技期刊卓越行动计划领军期刊Signal Transduction and Targeted Therapy杂志优秀编委、中国产学研合作创新奖、首届浙江省青年科技英才奖、浙江省巾帼建功标兵等荣誉。主持国家自然科学基金3项。应邀担任中国科技期刊卓越行动计划领军期刊Signal Transduct Target Ther杂志编委（2020-2023），Mil Med Res 杂志青年编委（2021-2022），Cancer Biol Med首批青年编委（2021-2025），J Mol Cell Biol首批青年编委（2020-2023）等。应邀担任兰州大学兼职教授、中国生物物理学会生物微量元素分会常务委员、中国细胞生物学学会青年工作委员会委员和细胞死亡分会委员、中国医药生物技术协会合成生物学分会委员、中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会委员等。
文献引用格式：
Zhang QY, Yan ZB, Meng YM, Hong XY, Shao G, Ma JJ, Cheng XR, Liu J, Kang J, Fu CY. Antimicrobial peptides: mechanism of action, activity and clinical potential. Mil Med Res. 2021 Sep 9;8(1):48. doi: 10.1186/s40779-021-00343-2.
转自：解说科研项目
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