Nat Rev Immunol（IF=109）| 浙江大学赵阳等人发表与年龄相关的炎症中的 DNA 损伤和修复的综述

基因组不稳定性是衰老的重要驱动因素。DNA损伤的积累被认为通过诱导细胞死亡、衰老和组织功能障碍而导致衰老。然而，新出现的证据表明，炎症是 DNA 损伤的另一个主要后果。炎症是衰老的标志，也是多种与年龄有关的疾病的驱动因素。

2022年7月13日，浙江大学赵阳等人在Nature Reviews Immunology（IF=109）在线发表题为“DNA damage and repair in age-related inflammation”的综述，该综述回顾了将 DNA 损伤、炎症和衰老联系起来的证据，强调了过早衰老综合征如何与炎症相关联。

该综述讨论了 DNA 损伤诱导炎症的机制，例如通过激活 cGAS-STING 轴和 ATM 激活 NF-κB。激活这些信号级联的触发因素是与年龄相关的 DNA 损伤积累、转座子激活、细胞衰老和持续 R 环的积累。该综述还讨论了由 DNA 损伤引发的表观遗传变化如何通过异染色质因子的重新分布导致炎症和衰老。最后，该综述讨论了针对年龄相关炎症的潜在干预措施。

基因组不稳定是衰老的标志。细胞中的 DNA 不断受到来自环境的破坏性物质以及内在生物过程造成的破坏。DNA 损伤，未修复或修复不正确，可能会导致有害的突变。传统上认为 DNA 损伤只会导致基因组不稳定性。最近，研究表明 DNA 损伤也是体外和体内炎症的诱导剂。在细胞培养中，DNA 损伤会诱导 I 型干扰素和其他炎症因子的表达。机制研究表明，DNA 损伤和炎症之间的联系是通过细胞质 DNA 感应途径。

这个过程涉及两个主要事件，即细胞质中 DNA 的存在和细胞质 DNA 感应以诱导炎症。DNA 损伤通过两种途径导致细胞质 DNA 的积累：第一，通过微核的形成，第二，通过 DNA 直接泄漏到细胞质中。在有丝分裂期间和对 DNA 损伤的反应中，微核从染色体错误分离中出现。当 DNA 双链断裂 (DSB) 未修复或修复错误时，这可能导致无着丝粒染色体片段的形成。这些片段在随后的细胞分裂过程中募集核膜以形成微核。

微核是核样结构，由围绕染色体片段的核包膜组成。大约 60% 的微核在间期经历其核包膜的破裂。核膜破裂与核纤层丢失有关，但所涉及的确切机制尚不清楚。通常，核膜由运输 III (ESCRT-III) 复合物所需的内体分选复合物维持和修复。这种修复可能在微核中存在缺陷，导致染色体 DNA 片段泄漏到细胞质中。

环状 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 是一种 DNA 感应器，它以与序列无关的方式识别和结合细胞质 DNA。在 DNA 结合后，cGAS 蛋白改变其催化中心的构象并介导环状 GMP-AMP (cGAMP) 的合成。cGAMP 结合并激活STING) 。活化的 STING 募集 TANK 结合激酶 1 (TBK1) 以磷酸化干扰素调节因子 3 (IRF3)，然后诱导 I 型干扰素的产生。STING 还通过肿瘤坏死因子 (TNF) 受体相关因子 6 (TRAF6) 激活 NF-κB。 NF-κB 与 IRF3 协同激活 I 型干扰素和其他炎症因子。

除了微核外，在 DNA 损伤后，还可以在细胞质中观察到单链 DNA (ssDNA) 或双链 DNA (dsDNA)，这可能是由于 DNA 末端切除所致。DNA 从细胞核泄漏到细胞质中取决于核酸内切酶 MUS81。MUS81 还促进前列腺癌细胞中 I 型干扰素的产生。cGAS 对 ssDNA 几乎没有亲和力，但可以被 ssDNA 的双链二级结构激活。这个过程也可能导致 DNA 损伤引起的炎症。除了感知源自细胞核和线粒体的自身 DNA 分子外，cGAS-STING 通路还识别外来核酸，包括病毒、细菌和肿瘤释放的 DNA。通过检测外源 DNA 并引发炎症，cGAS-STING 通路在宿主防御中发挥着关键作用。

大量研究表明 DNA 损伤反应与 NF-κB 介导的炎症之间存在直接关联。为应对 DNA 损伤，DSB 和 DNA 单链断裂分别将 ATM和 ATR募集到 DNA 病变中。转录因子 GATA4 通常被 p62 介导的自噬降解。DNA 损伤后，ATM 或 ATR 抑制 p62，从而稳定 GATA4，后者激活 NF-κB 以诱导炎症。ATM 也被证明可以转移到细胞质以激活 TRAF6，最终激活 NF-κB。值得注意的是，STING 可以独立于 cGAS 被 ATM 激活，从而导致 NF-κB 激活。激活的 ATM 还可以通过降解 IκBα 和磷酸化细胞质中的 RELA（也称为 p65）来激活 NF-κB。总之，DNA损伤已成为炎症的重要诱因。

在这篇综述中，将讨论与 DNA 损伤相关的各种事件——包括 DNA 修复缺陷、转座子激活、细胞衰老、R 环形成和染色质结构变化——它们将炎症和衰老联系起来。该综述首先检查 DNA 修复缺陷和过早衰老之间的联系，然后考虑所涉及的细胞机制，最后讨论潜在的治疗意义。

转自： iNature

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