Molecular Cancer | 首都医科大学贺俊崎/张忠涛发现结肠直肠癌化疗反应的潜在预测因子

复发和化疗耐药是导致结直肠癌 (CRC) 死亡的主要原因。因此，阐明潜在机制并确定预测因子以定制辅助化疗以改善CRC结果具有重要意义。

2022年7月22日，首都医科大学贺俊崎及张忠涛共同通讯在Molecular Cancer（IF=41）在线发表题为“E3 ubiquitin ligase MAGI3 degrades c-Myc and acts as a predictor for chemotherapy response in colorectal cancer”的研究论文，该研究表明失调的低水平 MAGI3 与 CRC 的复发和预后不良相关。MAGI3 被鉴定为 SKP1-Cullin E3 连接酶的新型底物结合亚基，可识别 c-Myc，并处理 c-Myc 泛素化和降解。

MAGI3 在 CRC 细胞中的表达通过在体外和体内抑制 c-Myc 的激活来抑制细胞生长、促进细胞凋亡和对基于氟嘧啶的化学疗法的化学敏感性。在临床上，MAGI3 高的 II/III 期 CRC 患者具有显著良好的无复发生存期（~ 80%，5 年），不需要进一步的辅助化疗。MAGI3-medium 的患者在以氟嘧啶为基础的化疗中具有良好的反应率或无复发生存率，并被推荐接受以氟嘧啶为基础的辅助化疗。总之，该研究发现MAGI3 是一种新型的 E3 泛素连接酶，通过降解 c-Myc 来调节 CRC 的发展，并可能作为 CRC 患者辅助化疗的潜在预测因子。

结直肠癌 (CRC) 是第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第四大常见原因，2018 年估计有 180 万新病例和 880,000 例归因死亡。结直肠癌的预后与诊断阶段有关，I 期 5 年生存率约为 90%，II 期为 70%，III 期为 58%，IV 期不到 15%。为提高长期生存率，接受辅助化疗是患者的标准治疗，以氟嘧啶[5-氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨]为基础的全身辅助化疗已广泛应用于所有III期CRC患者，以及具有高风险临床病理学特征的 II 期患者。

然而，最近一项对 25 项报告质量良好的研究的荟萃分析发现，未接受辅助化疗的II 期疾病患者的 5 年无复发生存率（RFS）为 82.7%，接受辅助化疗的为79.3%；对于 III 期疾病，百分比分别为 49.0% 和 63.6%，这意味着只有少数患者从辅助化疗中受益，使大多数患者面临不必要的毒性。因此，更好地了解结直肠癌发展的分子机制以确定一个强有力的结果预测因子似乎对定制辅助治疗至关重要。

CRC的癌变和发展是一个多步骤的过程，涉及许多基因组改变。染色体不稳定性、微卫星不稳定性 (MSI) 和 CpG 岛甲基化表型缺陷是参与结直肠上皮细胞转化的机制，导致结直肠癌的发生和进展。一些基因突变包括 APC、TP53、SMAD4、KRAS、 一些改变的分子信号通路也参与 CRC 发病，例如 DNA 错配修复、Wnt/β-连环蛋白、TGF-β/Smad、RAS-MAPK、PI3K/AKT、NF-κb 和 c-Myc 信号传导。c-Myc基因是人类肿瘤中最常见的过表达基因之一，它是包括CRC在内的大多数癌症的维持和发展所必需的。

在 CRC 的开始和进展过程中提到的所有突变和改变都可以作为 CRC 筛查和预后评估的生物标志物。III 期微卫星不稳定性高 (MSI-H) 对免疫检查点抑制剂的反应更好。对于 II 期患者，MSI-H 显示出更好的预后，但在该亚组中未观察到化疗的有益效果。转移性 CRC 中的 KRAS 突变检测是选择患者进行靶向 EGFR 治疗的标准护理的一部分，因为 KRAS 突变的存在预示着对抗 EGFR 抗体不敏感，而 BRAF 突变也预示着缺乏抗 EGFR 的益处治疗。

到目前为止，没有证据表明患有 KRAS 或 BRAF 突变肿瘤的 CRC 患者特别有可能从标准化疗药物中受益。目前，病理分期是临床实践中用于对患者进行辅助化疗分层的主要预后分类。然而，大约10% ~ 20%的II期CRC患者和30% ~ 40%的III期CRC患者发生复发，因此病理分期预测远不能准确满足临床需求。因此，阐明癌变和复发的机制，为寻找潜在的预测因子以定制辅助化疗提供机会具有重要意义。

在这项研究中，从癌症基因组图谱 (TCGA) 和基因表达综合 (GSE40967) 的 CRC 数据库中筛选了差异表达基因 (DEG)，获得肿瘤与邻近非癌组织以及复发与非复发肿瘤的表达模式的全景视图。膜相关的鸟苷酸激酶、WW 和 PDZ 结构域 3 (MAGI3) 被确定为 CRC 患者的新型独立预后标志物，失调的低水平 MAGI3 与复发和预后不良相关。该研究进一步提供了令人信服的证据，证明 MAGI3 是 SKP1-Cullin E3 连接酶的一种新型底物结合亚基，可识别 c-Myc，并处理 c-Myc 泛素化和降解。CRC 中失调的低水平 MAGI3 通过促进体外和体内 c-Myc 的活化来促进细胞生长并降低对基于氟嘧啶的化学疗法的化学敏感性。

在临床研究中，在未接受辅助化疗的 II/III 期 CRC 患者中，MAGI3-high 患者的 RFS 明显良好（5 年 RFS 约为 80%），不需要进一步辅助化疗。此外，对于接受辅助化疗的患者，MAGI3-medium的患者在以氟嘧啶为基础的化疗中具有显著良好的缓解率或RFS，建议接受以氟嘧啶为基础的辅助化疗。MAGI3-low患者需要进行综合治疗，包括靶向治疗或除氟嘧啶以外的化疗。总之，这些结果表明 MAGI3 是一种新的 E3 泛素连接酶，通过降解 c-Myc 来调节 CRC 发展，并可能作为 CRC 患者辅助化疗的潜在预测因子。

转自： iNature

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