肿瘤微环境中的细胞构成以及靶向疗法（二）

上期文章《肿瘤微环境中的细胞构成以及靶向疗法（一）》主要讲述了肿瘤微环境（TME）、TME免疫细胞中的T细胞以及相关疗法，本期继续介绍TME细胞构成中其他免疫细胞：

1. 树突细胞（dendritic cells）以及相关疗法

树突状细胞(DC)是一类高度异质性的抗原递呈细胞(APC)，来源于CD34+骨髓前体细胞。与其他类型的APC相比，其显示出更强的吸收、加工和呈递抗原的能力。DC通过MHC-II分子向CD4+ T细胞呈递胞外来源的抗原，还可以通过MHC-I分子将细胞内表达的病毒抗原呈递至CD8+细胞毒性T细胞(CTL)。DC可分为两种不同的细胞群，包括经典树突状细胞(classic DCs, cDC)和浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid DCs，pDC)。cDC进一步分为两个亚群：(i) cDC1，其在人类中表达CD141（在小鼠中表达CD8α或CD103）；(ii) cDC2，其在人类中表达CD1c（在小鼠中表达CD11b）。这些亚群与不同的功能特征相关，在TME中表现出截然不同的免疫刺激和免疫抑制作用。cDC具有很高的淋巴结迁移潜力，cDC1诱导强烈的抗肿瘤CTL反应，而cDC2诱导Th17细胞。在小鼠中，用cDC2接种导致肿瘤生长减少，与髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSC)减少和TME中原肿瘤TAM的重编程有关。单核细胞来源的树突细胞(moDC)通常具有较高的肿瘤抗原加工能力，但由于一氧化氮(NO)介导的免疫抑制作用，只具有中等的T细胞刺激能力。pDCs与细胞因子的升高与释放相关，如I型干扰素(IFN)。因此，每种DC亚型的鉴定，以及它们在癌症发展过程中的定位/运输，对于理解它们在肿瘤免疫中的精确作用，从而设计高度靶向的策略来操纵它们是至关重要的。
三种主要的DC固有特性对于触发强大和持久的抗肿瘤反应是至关重要的，包括淋巴和非淋巴组织之间的最佳迁移能力，肿瘤相关抗原呈递到CD8+ T细胞从而引发针对肿瘤的有效应答，以及释放趋化因子和细胞因子以调节整体免疫应答和T细胞归巢等。因此，DC可以被视为癌症免疫治疗的有希望的靶点。事实上，TME内DC密度的增加（主要是cDC的增加），与卵巢癌、肺癌和乳腺癌更好的预后相关。然而，TME可以引发多种机制来干扰DC功能，包括减少趋化因子（如CCL4和CCL5）的产生，这减少了DC向肿瘤的募集，以及减少DC分化和生存力所需的存活信号，如FLT3L。这些作用导致T细胞活化不足，并潜在地诱导T细胞对肿瘤相关抗原的耐受性。由于这个原因，科研人员已经研究了操纵树突状细胞的不同策略，包括（1）施用FLT3L以触发机体DC的增殖和存活；（2）通过GM-CSF调节DC活性；（3）离体培养并以DC疫苗的形式给药（图1A和B）。

2. 肿瘤相关巨噬细胞（Tumor Associated Macrophages）以及相关疗法

巨噬细胞是先天免疫系统的重要组成部分，通过病原体吞噬和抗原呈递来调节免疫反应。此外，巨噬细胞在伤口愈合和组织修复中至关重要。巨噬细胞库可以由组织驻留的巨噬细胞（tissue-resident macrophages，TRM）以及单核细胞衍生的细胞（monocyte derived macrophages，MDM）组成，这些细胞从循环中募集到TME。单核细胞衍生的巨噬细胞可分为炎症性M1巨噬细胞(吞噬和杀死细胞)或免疫抑制性M2巨噬细胞（参与伤口愈合）。尽管在肿瘤中可以发现这两类巨噬细胞，但肿瘤微环境通过缺氧环境和分泌细胞因子（如IL-4）来促进巨噬细胞向M2表型转化，以支持肿瘤的生长和进展。某些类型的肿瘤可被巨噬细胞大量浸润，巨噬细胞可占肿瘤质量的50%。在许多类型的癌症中，如乳腺癌、肺癌和胃癌，高巨噬细胞浸润与患者预后不良有关。通常，在肿瘤微环境中巨噬细胞位于血管周围，在那里它们分泌血管内皮生长因子(VEGF)并诱导新血管形成。
大多数组织包含长期驻留的TRM，其在调节免疫防御和组织稳态中具有重要功能。在肿瘤形成过程中，TRM可以在组织原位增殖，并且单核细胞衍生的MDM也可以被募集到TME。这产生组织中不同的TAM的镶嵌，这些TAM在TME中被进一步培养或修饰，导致TAM在不同肿瘤类型之间（包括脑癌、乳腺癌、胰腺癌和肺癌）显著的表型和功能异质性。在TME中，TAM可以对局部刺激（如细胞因子或治疗干扰）做出快速反应，被极化以形成促炎状态到抗炎状态的不同表型.这种可塑性受到疾病阶段、受影响组织和组织微生态的影响，它们共同决定了TAM是阻止还是促进肿瘤发生。尽管TAM可以执行一系列不同的功能，但TAM丰度的增加通常与患者预后不良和治疗抗性有关，强调了它们作为预后生物标志物和治疗靶点的潜力。
TAM通过多种机制调节癌症进展，包括通过炎症促进肿瘤起始，以及通过实现免疫逃避、血管生成、癌细胞侵袭和免疫抑制来增强随后的肿瘤生长和转移。此外，TAM可以影响常规疗法治疗后的癌症复发。因此，已经有不同针对TAM的靶向疗法被开发，包括阻断MDMs募集和渗透到TME中，干扰TAM分化成肿瘤促进表型，以及抑制促炎细胞因子和其他导致TME内慢性炎症的刺激。
尽管TAM具有组织特异性，但旨在广泛靶向不同器官部位的TAM的治疗策略在临床前模型中显示出相当大的前景。事实上，TAM靶向治疗不仅具有阻断TAM直接促进癌细胞存活能力的潜在益处，还可以增加TAM对CD8+ T细胞的抗原递呈作用，从而增强T细胞的抗肿瘤能力。这些药物中的相当一部分已经进入不同肿瘤类型的临床评估。目前已经开发了不同的方法来耗尽和/或重新编程TAM以增强抗肿瘤免疫活性。目前临床使用或正在评估的主要策略可分为四类:1）TAM清除或再培育，例如通过阻断CSF1R信号传导；2）抑制TME的TAM募集，例如通过阻断CCL2或CCR2;3）通过抑制CD47/SIRPα“吞噬抑制”信号通路，增加TAM介导的癌细胞吞噬作用4）通过CD40激动剂增强TAM向T细胞的抗原呈递，或通过抑制PI3Kγ或TREM2促进TAM重编程为抗肿瘤表型。

3. 骨髓间充质干细胞和中性粒细胞

尽管这里讨论的大多数研究都集中于靶向TAM，但其他髓源性细胞，包括MDSC（髓源性抑制细胞）和中性粒细胞，近年来也变得越来越重要。MDSC是一种不成熟骨髓细胞的异质性群体，可以通过抑制T细胞和NK细胞的活性来促进肿瘤生长，并且它们也有助于对免疫疗法的耐药性。事实上，一些临床试验已经揭示了MDSC丰度和对ICB干预的不良反应之间的相关性。MDSCs可以被多种机制靶向。有趣的是，一些目前正在临床试验中评估的TAM靶向药物，如CSF1R抑制剂，可以额外干扰MDSC募集到肿瘤中。相反，也有关于MDSCs对CSF1R抑制剂耐药的适应性机制的报道。例如，在CSF1R抑制后，CAFs可以释放粒细胞募集趋化因子，导致肿瘤促进MDSC的增加和几种小鼠模型中的癌症生长。这些适应性效应可以通过添加CXCR2抑制剂来降低，并结合抗PD-1治疗进一步增强。
中性粒细胞也被认为是癌症的潜在治疗靶点，因为许多研究已经揭示了这些细胞的肿瘤促进功能。然而，中性粒细胞的作用颇有争议。在癌症的情况下，中性粒细胞可以抑制或促进肿瘤生长，这取决于肿瘤的类型和发展阶段。在肿瘤开始生长阶段，中性粒细胞被募集到肿瘤微环境中，并通过释放细胞因子和促肿瘤细胞凋亡的活性氧来促进炎症，起到肿瘤抑制作用。在肿瘤发展的后期，中性粒细胞通过修饰细胞外基质，释放VEGF并产生基质金属蛋白酶(MMP)-9来刺激血管生成，并最终刺激肿瘤进展和局部侵袭，从而促进肿瘤生长。

4. B细胞和自然杀伤细胞（Natural killer cells）

B细胞负责抗体产生、抗原呈递和细胞因子分泌。通常B细胞集中在肿瘤的边缘，并且在紧邻肿瘤微环境的淋巴结中发现。与T细胞相比，在肿瘤微环境中发现相对较少的浸润性B细胞。然而，最近的研究表明B细胞的存在和功能在肿瘤发生过程中是重要的。肿瘤浸润性B细胞在“三级淋巴结构”的形成中很重要，三级淋巴结构是在肿瘤微环境中形成的异位淋巴结构。这种三级淋巴结构允许T细胞和B细胞之间的紧密联系，并且是乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌中良好预后的标志。B细胞的抗肿瘤作用包括向T细胞呈递抗原、产生抗肿瘤抗体和分泌细胞因子，如分泌促进细胞毒性免疫反应的IFN-γ。但B细胞也可以具有促肿瘤作用，并且它们在肿瘤微环境中的存在是膀胱癌、前列腺癌和肾细胞癌的不良预后标志。与Tregs相似，调节性B细胞通过产生细胞因子（包括IL-10和TGF-β）促进肿瘤侵袭，这些细胞因子促进巨噬细胞、中性粒细胞和细胞毒性T细胞的免疫抑制表型。
自然杀伤细胞（NK细胞）通常在血流中巡逻，寻找被病毒感染的宿主细胞和肿瘤细胞。在功能上，NK细胞可分为两类：1）直接参与细胞介导的肿瘤细胞杀伤的细胞；2）分泌炎症细胞因子的细胞。NK细胞在杀死循环中的肿瘤细胞方面效率很高，并且可以参与阻断转移，但是它们在杀死肿瘤微环境中肿瘤细胞的效率较低。在CAR T细胞疗法之后，CAR NK疗法是又一个备受关注的免疫细胞疗法。

转自：基迪奥生物

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