JAMA Oncology （IF=33）| 中山大学柳娜首次发现鼻咽癌患者瘤内微生物群与预后呈负相关

微生物群与肿瘤的相互作用已使微生物群成为各种癌症中很有前途的预后生物标志物。尽管鼻咽是上呼吸道微生物群的关键生态位，但瘤内微生物群是否存在及其在鼻咽癌 (NPC) 中的临床意义仍不确定。该研究的目的是评价瘤内微生物群对鼻咽癌患者个体预后的临床意义。

2022年7月14日，中山大学柳娜作为通讯作者在JAMA Oncology （IF=33）在线发表题为“Association of Intratumoral Microbiota With Prognosis in Patients With Nasopharyngeal Carcinoma From 2 Hospitals in China”的研究论文，这项回顾性队列研究包括 2004 年 1 月至 2016 年 11 月期间来自 2 家医院的 NPC 活检样本，并进行了随访截至2020年11月，共纳入802例患者。主要终点为无病生存期，次要终点包括无远处转移生存期和总生存期。

共纳入 802 例 NPC 患者（平均 [SD] 年龄，46.2 [10.6] 岁；594 [74.1%] 男性）。NPC肿瘤组织中存在微生物群，其中以棒状杆菌和葡萄球菌为主。与细菌负荷低的肿瘤患者相比，训练队列中细菌负荷高的患者无病生存率（风险比 [HR]，2.90；95% CI，1.72-4.90；P < .001），无远处转移生存率（HR，3.18 ; 95% CI, 1.58-6.39; P < .001) 和总生存期 (HR, 3.41; 95% CI, 1.90-6.11, P < .001)较低。单核苷酸变异分析显示鼻咽微生物群是鼻咽癌瘤内细菌的主要来源。转录组和数字病理学分析表明，较高的肿瘤内细菌负荷与 T 淋巴细胞浸润呈负相关。

总之，在这项队列研究中，瘤内细菌负荷是 NPC 患者的有力预后工具，表明对处于不同恶性进展风险水平的患者的治疗决策具有潜在指导意义。

另外，2022年2月16日，中山大学马骏及柳娜共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表题为“Protein C receptor maintains cancer stem cell properties via activating lipid synthesis in nasopharyngeal carcinoma”的研究论文，该研究发现NPC 活检样本中标记为CD45−EPCAM+PROCR+的细胞亚群，其表现出干细胞样特征。相对较少数量的这些细胞在小鼠中引发异种移植肿瘤。功能分析表明，蛋白 C 受体 (PROCR) 不仅作为 NPC 的干细胞标志物，还通过调节脂质代谢和线粒体裂变来维持肿瘤细胞的干细胞潜能。上位性研究表明，cAMP 蛋白激酶 A 可刺激 Ca2+ 释放以控制脂质代谢相关基因的表达。最后，在一组 207 个 NPC 样本中，PROCR 表达与肿瘤转移或复发相关，并预测不良预后。这些新发现将 PROCR 标记的 CSC 与脂质代谢和线粒体可塑性联系起来，并为转移性或复发性 NPC 提供了新的临床靶点（点击阅读）。

目前，肿瘤淋巴结转移分期被广泛用于为鼻咽癌（NPC）患者提供预后信息和指导治疗策略。接受相似治疗方案的同一分期患者中约有 30% 出现局部复发或远处转移，这表明基于解剖学的分期系统不足以确定个体化治疗方案。对发病机制中分子变异的新兴解释提高了对分子工具的需求，以根据不同的预后对 NPC 患者进行分层。然而，辨别新的有效生物标志物仍然势在必行。微生物群被认为是调节多种生理功能的无形器官，菌群失调被认为是导致涵盖各种系统的疾病的原因。特别是，微生物群通过炎症介导的免疫抑制、代谢途径和细菌衍生毒素积极参与各种癌症的肿瘤发生和进展。最近，由于基于益生菌的粪便微生物群移植在改善癌症患者预后方面的益处，肠道微生物群受到了广泛关注。此外，研究报道来自阴道、肺和口腔的微生物群与相关肿瘤的发生和进展密切相关。因此，微生物群与肿瘤的相互作用已使微生物群成为多种肿瘤的有希望的生物标志物和治疗靶点。最初被认为是无菌的几个肿瘤中微生物群的揭示强化了肿瘤内微生物组的概念。新出现的证据证实了肿瘤内微生物群对胰腺癌、肺癌和乳腺癌的致癌行为的关键作用。与胃肠道癌症不同，呼吸道癌症代表细菌生物量相对较低的肿瘤，这使得细菌负荷成为涉及肿瘤发生和进展的关键考虑因素，正如肺癌所阐明的那样。作为微生物危险因素，NPC 与 Epstein-Barr 病毒的关联性已经确立。虽然鼻咽是上呼吸道微生物群的关键生态位，但瘤内微生物群是否存在及其在 NPC 中的临床意义仍然很大程度上未知。该研究进行了第一个也是最大的队列研究，以评估 NPC 患者中肿瘤内细菌的存在及其临床意义。该研究还探讨了肿瘤内细菌的起源及其与 NPC 肿瘤复发有关的潜在机制。这项回顾性队列研究包括 2004 年 1 月至 2016 年 11 月期间来自 2 家医院的 NPC 活检样本：中山大学肿瘤中心（中国广州）和浙江省肿瘤医院（中国杭州），并进行了随访截至2020年11月，共纳入802例患者，符合以下标准：经组织学证实为鼻咽癌，初诊时无远处转移，活检取样前未接受抗肿瘤治疗，年龄18-70岁，病历完整，定期随访，无癌症病史，并成功提取足够的DNA进行实验。

与肿瘤复发相关的鼻咽癌 (NPC) 组织中的微生物群（图源自JAMA Oncology ）主要终点为无病生存期，次要终点包括无远处转移生存期和总生存期。为了评估 96 名伴有或不伴有肿瘤复发的 NPC 患者的肿瘤内微生物群的存在和负荷，使用了 16S rRNA 测序和定量聚合酶链反应。在 241 个新鲜冷冻的 NPC 样本（训练队列）中评估了瘤内细菌负荷与临床结果之间的关联，并在内部 (n = 233) 和外部 (n = 232) 验证队列的石蜡包埋 NPC 样本中进行了验证。进行宏基因组和转录组分析以确定瘤内细菌的起源和潜在机制。共纳入 802 例 NPC 患者（平均 [SD] 年龄，46.2 [10.6] 岁；594 [74.1%] 男性）。NPC肿瘤组织中存在微生物群，其中以棒状杆菌和葡萄球菌为主。与细菌负荷低的肿瘤患者相比，训练队列中细菌负荷高的患者无病生存率（风险比 [HR]，2.90；95% CI，1.72-4.90；P < .001），无远处转移生存率（HR，3.18 ; 95% CI, 1.58-6.39; P < .001) 和总生存期 (HR, 3.41; 95% CI, 1.90-6.11, P < .001)较低。单核苷酸变异分析显示鼻咽微生物群是鼻咽癌瘤内细菌的主要来源。转录组和数字病理学分析表明，较高的肿瘤内细菌负荷与 T 淋巴细胞浸润呈负相关。

鼻咽癌 (NPC) 患者的高肿瘤内细菌负荷与预后不良相关（图源自JAMA Oncology ）总之，在这项队列研究中，瘤内细菌负荷是 NPC 患者的有力预后工具，表明对处于不同恶性进展风险水平的患者的治疗决策具有潜在指导意义。
参考消息：https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/fullarticle/2794337

转自： iNature

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