Blood（IF=25）| 浙江大学陈才勇团队发现成红细胞发育过程中的转铁蛋白受体循环和铁摄取的调控新机制

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发育中的成红细胞通过转铁蛋白 (Tf) 循环获得大量铁，该循环涉及 Tf-Tf 受体 (Tfrc) 复合物的内吞、分选和再循环。先前对血红蛋白缺陷 (hbd) 小鼠的研究表明，胞外分泌复合物（exocyst complex）对于 Tfrc 再循环是必不可少的，然而，成红细胞中 Tfrc 有效胞吐作用和再循环的确切机制仍不清楚。

2022年7月12日，浙江大学陈才勇团队在Blood（IF=25）在线发表题为“Grab regulates transferrin receptor recycling and iron uptake in developing erythroblasts”的研究论文，该研究将鸟嘌呤核苷酸交换因子 Grab 确定为红细胞生成过程中 Tf 循环和铁代谢的关键调节因子。 Grab 在分化的成红细胞中高度表达。 

Grab 的丢失减少了 Tfrc 循环和铁吸收，导致小鼠原代红细胞、哺乳动物红白血病细胞和斑马鱼胚胎的血红蛋白化缺陷。这些缺陷可以通过与桧醇（hinokitiol）一起补充铁来缓解，桧醇是一种小分子天然化合物，可以独立于 Tf 循环介导铁的转运。从机制上讲，Grab 通过激活 GTPase Rab8 来调节 Tfrc 相关囊泡的胞吐作用，从而促进胞外Exocyst复合物的募集和囊泡胞吐作用。总之，该研究结果揭示了 Grab 在调节 Tf 循环中的关键作用，并为铁稳态和红细胞生成提供了新的见解。

发育中的红细胞获得大量铁以合成血红蛋白。在分化的终末阶段，成红细胞上调转铁蛋白受体 (Tfrc) 和卟啉合成基因的表达，以增加铁的同化和血红素的产生。Tfrc 与细胞表面的转铁蛋白 (Tf) 相互作用，复合物通过网格蛋白介导的内吞作用被内化。一旦铁在成熟的内体中释放出来，不含铁的 Tf-Tfrc 复合物就会循环到细胞表面，以进行下一轮的铁吸收。Sorting nexin 3 (Snx3)，逆转运复合体（retromer complex）的一个组成部分，调节 Tfrc 分类成回收内体，以促进其回收。Snx3 的消耗分别导致哺乳动物成红细胞和斑马鱼胚胎中的血红蛋白缺陷和贫血。最近的研究表明，再循环内体中的蛋白质可能仍会转移到降解途径，因为再循环内体可以作为自噬体形成的膜源和平台。事实上，Tfrc 已被证明定位于自噬体并通过自噬溶酶体途径降解。因此，必须严格控制分化成红细胞再循环内体中 Tfrc 的运输和命运，以确保其绝大多数再循环到细胞表面。文章模式图（图源自Blood ）
囊泡蛋白转运由小 Rab GTP 酶及其调节蛋白控制，包括鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) 和 GTP 酶激活蛋白 (GAP)。极化胞吐作用还需要胞外分泌复合物，这是一种异八聚体蛋白复合物，可介导胞吐囊泡与质膜的靶向和束缚。胞外分泌复合物亚基 Sec15（也称为 Sec15l1 或 Exoc6）负责与 Rab GTPase 相互作用，以促进胞外分泌复合物向分泌性囊泡的募集。在 sec15 中具有自发突变的小鼠由于 Tfrc 循环受损而表现出低色素性小红细胞性贫血。这些结果支持胞外分泌复合物在 Tf 循环中的重要作用，但尚不清楚发育中的成红细胞如何上调胞外分泌复合物的活性以满足对 Tfrc 回收增加的需求。在这里，该研究确定了一个 Rab GEF，即 Grab，它在红细胞生成过程中调节 Tfrc 回收方面发挥着关键作用。分化成红细胞上调 Grab 的表达以激活 Rab8，Rab8 在其 GTP 结合状态下促进 Tfrc 的胞吐作用，可能是通过招募胞外分泌复合物来回收内体。Grab-Rab8-胞外分泌复合物级联对红细胞生成至关重要，因为它的缺陷会损害 Tfrc 回收、铁吸收和血红蛋白化。总之，该研究结果揭示了 Grab 在调节 Tf 循环中的关键作用，并为铁稳态和红细胞生成提供了新的见解。
参考消息：https://ashpublications.org/blood/article-abstract/doi/10.1182/blood.2021015189/485876/Grab-regulates-transferrin-receptor-recycling-and?redirectedFrom=fulltext

转自： iNature

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