中华医学科研管理杂志, 2022,35(2) 林昕, 周欣. 等.
摘要
目的
根据国家药品监督管理局新颁布的GCP法规，探讨临床试验期间可疑且非预期严重不良反应报告的管理模式。
方法
通过GCP法规结合实际工作情况，综合分析试验期间可疑且非预期严重不良反应报告的管理问题及其原因并提出相应对策。
结果
试验各方对可疑且非预期严重不良反应报告的管理存在相应义务和职责履行瑕疵等问题，研究者认真履行GCP职责、申办者准确执行报告程序、机构和伦理加强监管力度有利于临床试验更好地开展。
结论
多方配合的管理模式才能完成高质量的临床试验。
目前国内临床试验的发展日新月异，为顺应行业发展需求，国家药品监督管理局、国家卫生健康委于2020年4月发布了《药物临床试验质量管理规范》(以下简称"2020版GCP")[]。该规范借鉴了ICH GCP[]，使其与国际临床试验更加接轨，同时顺应了国内临床试验情形，对推动我国临床试验发展起到积极作用。
2020版GCP较旧版有多处修订，其中一修订为"严重不良事件"(Serious Adverse Event, SAE)上报方式，并新增"可疑且非预期严重不良反应"(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction, SUSAR)定义及报告程序。此修订与2018年4月国家药品审评中心发布的《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》(以下简称"《快速报告的标准和程序》")[]相对应，对试验期间SUSAR快速报告进行规定，旨在提高监管部门对试验药物安全警戒效率。本文结合工作实践综合分析在新法规实行下临床试验期间SUSAR报告的管理问题及其原因，并提出相应对策。
01
临床试验各方对SUSAR的管理
试验期间SUSAR报告的管理有赖于试验各方通力合作。研究者作为试验现场实施者，对SAE/SUSAR进行诊疗、审阅及报告管理；申办者作为试验主要责任方，对SAE/SUSAR进行判断及报告管理；试验机构、伦理委员会作为试验监管者，对安全性报告进行审核管理。
1.1 研究者对SUSAR的管理
2020版GCP对研究者试验期间应承担的医学决策职责及安全性信息审阅、报告管理做出明确规定，如第十八条"研究者应给予受试者合适的医疗处理，承担所有医学决策"[]。明确要求了研究者应确保受试者生命安全，提供合理的医学决策和妥善的医疗处理。又如第二十六条"除方案规定无需报告的SAE外，研究者应立即向申办者报告所有SAE，并对安全性信息进行签收"[]。明确要求了研究者应按方案规定及时限向申办者报告SAE，并审阅安全性信息以评估试验药物风险。
1.2 申办者对SUSAR的管理
2020版GCP对申办者试验期间应承担的SUSAR判断职责及报告管理做出明确规定，如第四十八条"申办者收到SAE后根据其严重性、与试验药物相关性及是否为预期事件等标准进行评估"[]。明确了申办者作为安全性信息判断的责任主体，应对所有SAE进行分析判断。一旦判断为SUSAR，则申办者应按《快速报告的标准和程序》"致死或危及生命的SUSAR在获知后7天内上报，非致死或危及生命的SUSAR在获知后15天内上报"[]。报告方则按2020版GCP第四十八条"报告给药品监督管理部门、卫生健康主管部门及研究者等"[]。
1.3 伦理委员会对SUSAR的管理
2020版GCP明确规定伦理委员会有责任督促研究者报告SUSAR并进行审核管理，如第十二条"伦理委员会应关注并要求研究者及时报告所有SUSAR"[]。为督促、规范研究者报告行为，伦理委员会可根据新法规修订标准操作规程(Standard Operation Procedure, SOP)。伦理委员会收到SUSAR报告后应进行快速审查，若发现涉及重大安全性问题，应立即上报伦理主任委员，必要时召开紧急会审，重新评判试验项目安全性。对于研发期间安全性更新报告(Development Safety Update Report, DSUR)，伦理委员会可要求申办者按年度递交审查。
1.4 临床试验机构对SUSAR的管理
2020版GCP第十七条明确规定临床试验机构应承担试验管理工作，确保试验质量[]。为与2020版GCP相契合，试验机构应修订SOP以满足新法规对安全性信息管理的要求。如医院机构修订SOP对SUSAR报告的责任人、时限及流程做出规定，要求研究者在收到SUSAR报告的1个工作日内递交至机构备案，机构资料管理员审核后进行存档、记录，而DSUR则要求以年度报告的形式递交备案，详细SUSAR报告流程见图1。
图1医院SUSAR报告流程图
上述流程为某院个例，具有一定代表性，由研究者报告SUSAR不仅避免申办者、研究者重复报告，也避免监管机构重复工作。此外，由研究者递交SUSAR报告也是试验机构督促研究者审阅SUSAR的一种方式。
02
临床试验期间SUSAR报告存在的问题及原因
查阅文献并结合工作实践[]，SUSAR错误报告大多可归纳为漏报、错报和多报。漏报、错报SUSAR将影响试验安全性数据的完整性、准确性，多报SUSAR将带来重复、繁琐的工作量，均会对药品审评中心安全性审核工作造成干扰。SUSAR的错误报告是由试验各方多重因素造成，在此对错误报告的原因进行分析。
2.1 申办者报告义务履行瑕疵导致错误报告
2.1.1 申办者对新法规认知不到位导致SUSAR漏报
部分申办者由于对新法规认知不到位导致SUSAR漏报，例如某外企因翻译、沟通和观念问题不能理解新法规从而未报告试验药物相关性为"无法评价"的SUSAR。《快速报告的标准和程序》规定"申办者或研究者任一方判断SUSAR不能排除与试验药物相关性则需进行报告"[]。而"无法评价"不能排除与试验药物相关性，部分申办者尤其外企因此漏报SUSAR。
2.1.2 申办者判断错误导致SUSAR漏报
试验期间某受试者发生SAE"急性坏死性肝炎"，申办者称研究者手册已将"肝炎"列为预期严重不良反应而未将其判断为SUSAR。2020版GCP定义SUSAR为"临床表现的性质和严重程度超出研究者手册、上市药品说明书等"[]。"急性坏死性肝炎"的性质和严重程度明显超出"肝炎"，申办者判断错误导致SUSAR漏报。
2.1.3 申办者坚持"宁多报不漏报"导致SUSAR多报
根据《快速报告的标准和程序》规定"与试验药物无关或作为疗效终点事件的SAE不应作为SUSAR报告"[]。例如试验期间某受试者发生SAE"白细胞及粒细胞计数降低"，研究者、申办者均判断该SAE与试验药物无关，与化疗药有关，按规定无需作为SUSAR报告，但申办者坚持报告导致SUSAR多报。
2.2 研究者履行GCP职责不到位导致错误报告
2.2.1 研究者未树立GCP意识导致SUSAR漏报
部分研究者GCP意识薄弱、概念混淆，乃至对SAE定义模糊不清，导致SAE上报延迟甚至出现漏报。例如某受试者既往存在轻度贫血，试验期间感到头晕加重，提前访视窗1天来院检查，研究者安排其住院治疗并记录为不良事件。该研究者未意识到不良事件导致住院应作为SAE报告，导致申办者接收、判断SUSAR延迟，甚至出现漏报。
2.2.2 研究者医学决策职责履行不到位导致SUSAR错报
部分研究者对临床试验重视程度不高，时常以临床繁忙为借口，指派进修生、研究生甚至第三方研究协调员(Clinical Research Coordinator, CRC)代为记录SAE报告，导致SAE报告医学用语不当甚至记录错误。此举严重违背了GCP，医学决策职责不仅包括"做出决策"还包括"记录决策"，详细的医疗记录才是临床试验真实、严谨的体现。
2.2.3 研究者错误医学判断导致SUSAR错报
研究者缜密的医学判断是SUSAR准确报告的有效保障，如一项胆道癌临床试验某受试者发生"血小板计数降低"，后续跟踪随访发生"胆道感染"，最终结局死亡。起先研究者判断该受试者由于"血小板计数降低"死亡，将其作为SAE报告申办者，申办者判断为SUSAR。后经质控质疑，研究者重新判断该受试者由于胆道癌相关疾病进展死亡，且作为疗效终点事件该SAE无需作为SUSAR报告。研究者错误的医学判断导致SAE错报为SUSAR。
03
临床试验期间SUSAR报告相关问题对应策略
3.1 申办者报告义务履行瑕疵的策略
3.1.1 对申办者新法规认知不到位问题的策略
部分申办者尤其外企对新法规认知不到位，可要求其在国内的合同协作机构负责沟通、商议。无论申办者还是其合同协作机构，除了关注2020版GCP、《快速报告的标准和程序》外，还应研究药监局后续颁布的对应解读]。这类解读文件为SUSAR报告提供了十分充分的理论依据。此外，申办者还可参加药监局举办的新法规解读培训，以深入沟通SUSAR报告问题。
3.1.2 申办者SUSAR判断错误问题的策略
SUSAR判断不仅需要申办者缜密排查前期已有的安全性信息，还需要申办者正确理解SUSAR定义。一旦发生SAE性质、程度、频率或结局不同于前期安全性信息所描述的预期风险，则应作为SUSAR报告。研究者手册作为前期重要的安全性信息，申办者应掌握其中预期的SAE。若试验期间发现SUSAR判断错误，应立即重新评估，及时更正。
3.1.3 申办者坚持"宁多报不漏报"问题的策略
申办者坚持"宁多报不漏报"的错误观念，主要问题在于其未能领会药监局预高效排查试验药物安全性的目的。对此类申办者，沟通是关键，可由伦理委员会或试验机构向申办者出具沟通函，要求其撤回多报的SUSAR。只有避免报告无必要的SUSAR，才能协助药监局实现高效的试验药物安全警戒。
3.2 研究者履行GCP职责不到位问题的策略
3.2.1 研究者未树立GCP意识的策略
GCP意识薄弱、概念混淆的研究者一般分为两类，一类态度认真但由于接触临床试验时间较短，对GCP一知半解；另一类接触临床试验时间足够长但未认真学习GCP。针对前者，高频次GCP培训是必要的，在其完成培训前可协助实施试验操作但不可独立执行；针对后者，可由主要研究者或机构主任对其约谈，如后续仍无改进，则可考虑更换研究人员。
3.2.2 研究者医学决策职责履行不到位问题的策略
研究者以临床繁忙为借口，指派他人代为记录试验资料的行为，主要研究者的态度至关重要。一旦发现此类问题，主要研究者应立即进行约谈、处罚。一个负责的团队，领头羊作用不可或缺。只有主要研究者高度重视、以身作则，切实履行医学决策，详细记录、审阅SAE/SUSAR报告，才能避免受试者用药错误、避免出现代记原始资料的行为。
3.2.3 对研究者错误医学判断问题的策略
试验开始前，研究者应认真参加启动会培训，熟悉试验方案、研究者手册等，避免试验期间出现错误医学判断。此外，专业质控及机构质控是降低试验错误的重要举措，主要研究者可授权1~2名研究人员作为质控员，对其他研究者的试验资料进行质控。试验机构作为监管方，应安排机构质控员在试验前、中、后3期进行一定比例的病例抽查，确保试验质量。
3.3 监管机构对SUSAR错误报告的对应策略
3.3.1 加强机构监管职能减少SUSAR错误报告
临床试验机构应每年组织GCP培训，对当年临床试验工作进行总结和点评，减少研究者在试验期间发生重复、类似错误。此外，机构应安排资料管理员对SUSAR报告进行审核，确认报告时间符合规定，报告内容与原始资料一致，避免申办者误解、曲解研究者。
3.3.2 加强伦理审查减少SUSAR错误报告
伦理委员会应对安全性报告进行初始审查和跟踪审查。此外，伦理委员会应每年组织一次年度会审，对本中心所有试验开展情况、方案违背情况、SUSAR/DSUR发生情况进行评估，判断试验风险与获益是否改变，安全性信息的发生频率及严重程度是否超出预期等。若风险超出获益，安全性信息严重超出预期，则伦理委员会应立即暂停或终止试验。
04
结语
2020版GCP法规的颁布为临床试验安全性报告的管理带来新的要求和挑战。安全性报告管理的关键在于试验各方紧密协作，研究者作为试验现场实施者应高度重视，正确履行GCP职责；申办者作为SUSAR报告的责任主体应科学判断，严格执行报告程序；临床试验机构及伦理委员会作为试验监管方应加强监管力度，力求把控试验风险。三方各司其职、互相配合，才能提供准确的SUSAR报告，完成高质量、高标准的临床试验。
转自：医学科研与管理空间
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