首都医科大学: 肠道菌群影响免疫治疗应答的机制及治疗策略

导读

肠道菌群长期以来一直被认为在人类健康和疾病中发挥着关键作用。目前，从临床前到临床的一系列证据逐渐证实肠道菌群可以调节抗肿瘤免疫，并影响癌症免疫治疗的疗效，特别是免疫检查点抑制物(ICIS)。其潜在机制揭示了肠道微生物群通过参与固有和/或适应性免疫细胞来重新编程肿瘤微环境(TME)的免疫。值得注意的是，肠道菌群调节抗肿瘤免疫的主要模式之一是通过代谢产物，这些代谢产物是可以从肠道的初始位置传播的小分子，影响局部和系统的抗肿瘤免疫反应，以促进ICI效率。机制探索为发展合理的基于微生物区系的治疗策略提供了新的见解，通过操纵肠道菌群，如粪便微生物区系移植(FMT)、益生菌、工程微生物区系和特定的微生物代谢物，以提高ICI的疗效和推进微生物区系精准医学的年龄利用。

论文ID

题目：Gut microbiota influence immunotherapy responses: mechanisms and therapeutic strategies译名：肠道菌群影响免疫治疗应答的机制及治疗策略

期刊：Journal of Hematology & Oncology

IF：17.388

发表时间：2022.5.4

通讯作者单位:首都医科大学

DOI号：https://doi.org/10.1186/s13045-022-01273-9

主要内容

胃肠道中的微生物区系产生无数的小分子和代谢物，在包括新陈代谢、炎症、免疫和神经学在内的多种人类生理过程中发挥着重要作用。微生物区系及其代谢产物在调节局部和系统免疫反应方面的作用导致了对癌症免疫系统和免疫检查点抑制物(Ici)治疗反应的影响的研究的出现。肠道菌群在成年个体中的广泛差异性是认为肠道微生物群是癌症进展和ICI治疗结果表型差异的潜在来源的另一个原因。

肠道菌群与免疫治疗疗效：从发现到应用

从2007年到2013年，小鼠的研究表明，肠道微生物群可以刺激抗肿瘤免疫反应。2015年，两项临床前小鼠研究首次将肠道菌群与ICI反应联系起来。2018年，小鼠和人类的研究表明，肠道菌群的组成和多样性可以预测对ICI免疫疗法的反应。从对ICI有反应的患者到无菌或经抗生素治疗的小鼠的FMT可以改善肿瘤控制并改善对ICI的反应。从2019年到2020年，前瞻性研究证实了肠道菌群与晚期实体肿瘤ICI结果之间的显著关联。回顾研究表明，抗生素与ICI的存活率降低和反应减弱有关。2021年，两项临床试验发现，来自ICI应答者的FMT与抗PD-1治疗相结合，克服了黑色素瘤患者对PD-1阻断的耐药性。

肠道菌群与ICI疗效的时间线：从发现到应用

肠道菌群重塑TME以提高ICI疗效

研究表明，肠道菌群调节ICI的反应，有必要对ICI上特定的细菌物种和微生物代谢物进行详细的机制探索。肠道菌群可调节TME的先天免疫和获得性免疫，并影响抗肿瘤免疫反应。

DC是一组特殊的抗原提呈细胞，在T细胞激活和抗肿瘤免疫中发挥重要作用。肠道菌群抗原或含有免疫调节剂的代谢产物用于动员和激活DC以逆转未成熟DC诱导的免疫耐受。例如，口服双歧杆菌可增加DC的激活，进而支持肿瘤特异性CD8+T细胞反应的改善，并恢复肠道菌群“不利”的小鼠的抗PD-L1治疗效果。11株联合免疫球蛋白诱导的干扰素γ+CD8+T细胞抑制肿瘤生长的作用依赖于固有层CDc1和主要组织相容性复合体I类。脆弱类杆菌通过触发DC成熟和刺激IL-12依赖的Th1细胞免疫应答增强CTLA-4阻断的抗肿瘤作用。此外，万古霉素介导的肠道微生物组组成的调节通过增加cDC1和上调IL-12来提高抗肿瘤特异性效应T细胞的活性。

肠道菌群调节先天免疫、获得性免疫和肿瘤抗原，以改善ICI反应

肠道微生物代谢产物介导的ICI抗肿瘤免疫应答

值得注意的是，肠道菌群调节抗肿瘤免疫的主要方式之一是通过代谢产物。肠道菌群合成或转化无数的代谢物，这些代谢物是小分子，可以从肠道的原始位置扩散，影响局部和全身的抗肿瘤免疫反应，从而提高ici的疗效。因此，进一步探索了肠道微生物代谢物的不同和肠道微生物信号的其他特征介导抗肿瘤免疫反应的机制。

肌苷是人体的正常代谢产物，在生理状态下参与核酸代谢、能量代谢和蛋白质合成。它可以激活免疫细胞，刺激新陈代谢。过去，已有研究表明肌苷具有免疫抑制作用。然而，近年来，越来越多的研究发现肌苷可以重新编程TME，提高对ICI治疗的反应。目前的研究表明，肌苷主要通过以下机制影响ICI的疗效。

肌苷可增强肿瘤细胞的免疫原性。一个研究小组发现，肌苷可以显著增强肿瘤细胞呈递肿瘤抗原的能力，因此细胞毒性免疫细胞可以很容易地识别和杀死肿瘤细胞，达到抗肿瘤的效果。进一步的机制研究表明，在肌苷处理的肿瘤细胞中，干扰素γ和肿瘤坏死因子α信号通路的激活显著增加。干扰素γ可以通过促进肿瘤特异性T细胞和NK细胞释放穿孔素和颗粒酶来激活它们的细胞毒作用，干扰素γ可以增加抗原提呈，促进肌苷介导的抗肿瘤效应。最近的工作表明，肌苷通过直接结合和抑制泛素激活酶UBA6来增强肿瘤的内源性免疫原性，增强ICI疗效，从而敏化肿瘤细胞对T细胞介导的细胞毒作用。

肠道微生物代谢产物肌苷促进ICI疗效的潜在机制

总结

总之，肠道微生物群与先天免疫细胞和获得性免疫细胞发生串扰，增强了先天免疫细胞的中间效应，增强了获得性免疫细胞的抗肿瘤效果，并增加了肿瘤细胞的免疫原性，从而重新编程了TME的免疫，改善了ICI反应。值得注意的是，微生物群衍生的循环代谢物调节多种人体生理，并从其在肠道的原始位置扩散，以介导局部和全身抗肿瘤免疫反应，以促进ICI效率。利用肠道菌群与ICI相结合的治疗策略，如适当的抗生素选择、益生菌摄入、FMT和细菌基因工程，可能为肠道菌群及其代谢产物成为ICI的优良佐剂提供新的可能性。进一步了解ICI与肠道微生物群之间的协同作用机制，准确识别免疫刺激剂和免疫抑制菌株或途径，有望为ICI开发更有效的联合治疗策略和推进精确医学策略的发展。

原文链接

https://doi.org/10.1186/s13045-022-01273-9

转自：医学科研小坑

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