Nature：自我反应的先天性相似T细胞介导的癌症免疫治疗方案

导读

细胞转化会诱发表型不同的肿瘤浸润性T细胞群，免疫检查点阻断疗法优先针对识别癌细胞新抗原的T细胞。然而，其他类别的肿瘤浸润性T细胞是如何对癌症免疫监视做出贡献的，仍然难以捉摸。在对小鼠和人类恶性肿瘤的T细胞的调查中，作者发现了一群αβT细胞受体（TCR）阳性、表达FCER1G的具有高细胞毒性潜力的先天样T细胞8（ILTCKs）。这些细胞对未突变的自我抗原具有广泛的反应性，在早期遇到同源抗原后，从不同的胸腺祖细胞中产生，并在肿瘤发展过程中不断由胸腺祖细胞补充。肿瘤内ILTCKs的扩增和效应分化取决于癌细胞中白细胞介素-15（IL-15）的表达，而在采用性转移的ILTCK祖细胞中，IL-15信号的诱导性激活可抑制肿瘤的生长。因此，抗原受体的自我反应性、独特的本体发育和独特的癌细胞感应机制使ILTCKs区别于传统的细胞毒性T细胞，并定义了一类新的肿瘤诱发的免疫反应。

论文ID

题目：Programme of self-reactiveinnate-like T cell-mediated cancer immunity

期刊：Nature

IF：49.960

发表时间：2022年4月20日

通讯作者单位：纪念斯隆-凯特琳癌症中心

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04632-1

主要内容：

尽管免疫疗法在帮助许多癌症患者方面取得了成功，但大多数患者仍然对这些治疗没有反应。有必要继续研究。研究表明最近发现的一种新的免疫细胞 "士兵 "可能是免疫疗法的良好目标，使人们希望它可能有助于缩小有反应的人和没有反应的人之间的差距。这些新细胞被科学家们称为杀手型先天性T细胞，与许多免疫疗法的传统目标--细胞毒性（又称 "杀手"）T细胞有明显的不同。首先，它们不会像细胞毒T细胞那样因长期活动而疲惫不堪。其次，它们能更深入地渗透到癌症隐藏的组织中。这些独特的属性使它们作为免疫疗法的目标具有吸引力。

在这项新研究中，作者使用了各种技术，包括单细胞分析和CRISPR基因组编辑，以进一步确定这些细胞的特征。他们有几个惊人的发现。首先，杀伤性先天样T细胞不制造免疫检查点分子PD-1，因此，似乎不会像典型的杀伤性T细胞那样变得枯竭。这是潜在免疫细胞疗法的一个有吸引力的特征。这些细胞似乎还能识别癌细胞上的不同标志物或抗原。传统的杀伤性T细胞识别特定的变异抗原（称为新抗原），而杀伤性先天性T细胞识别更广泛的非变异（即正常）抗原。杀手型先天性T细胞也不依赖抗原呈递细胞，如树突状细胞，以提醒它们存在危险的抗原。在这种情况下，它们的行为更像先天性免疫细胞，总是为攻击做好准备。最后，与传统T细胞不同，它们不会在整个血液和淋巴液中循环，在淋巴结中停留。相反，它们似乎直接进入整个身体的组织，在那里寻找危险。

杀手型先天性T细胞能识别体内未变异的抗原，这一事实提出了一个问题：为什么这些细胞不会导致自身免疫--当免疫系统攻击身体的正常部位时。作者表明这是因为它们在发育过程中被重新编程了。通常情况下，对正常抗原反应强烈的发育中的T细胞会被身体主动杀死以防止自身免疫反应。但杀手型先天性T细胞逃脱了这一命运。相反，它们的T细胞受体机制被压制，使这些细胞对身体的正常细胞无害。同时，它们对一种叫做IL-15的分子变得更加敏感，这种分子由许多癌细胞产生，被认为是一种 "警报素"--一种促使免疫系统采取行动的危险信号。研究小组发现，如果他们从癌细胞中删除IL-15，那么杀伤性先天性T细胞提供的保护就会被消除，肿瘤的生长就会增加。因为IL-15在健康组织中的产量并不高，先天性杀手型T细胞不会被刺激到那里采取行动，因此不会造成不必要的损害。

作者团队在小鼠身上做了大部分实验，但他们确认这些杀手型先天性样T细胞存在于人类肿瘤中，包括来自MSK患者的结肠癌肿瘤。他们很高兴有可能与MSK的医生合作，将这些发现从实验室转化为临床，最终可能帮助患者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04632-1

转自：医学科研小坑

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