背景：
天然的哺乳动物多胺腐胺、亚精胺和精胺对正常和肿瘤细胞的功能和复制都是必不可少的。多胺代谢失调及其需要量在许多癌症中很常见。临床和实验性减少多胺已证明其代谢是一个合理的治疗靶点；然而，多胺可建立一个肿瘤容许微环境的机制现在才刚刚出现。最近的数据表明，多胺可以在调节抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用，因此可能有助于免疫“冷”肿瘤的存在，这些肿瘤对免疫检查点阻断没有反应。此外，微生物群和相关组织之间的相互作用创造了一个肿瘤微环境，在这个微环境中，多胺的代谢、含量和功能都可以根据微生物群的组成、膳食多胺的可利用性和组织对周围微环境的反应而发生显著的改变。
简介：
2022年4月27日，来自美国约翰霍普金斯医学院的Robert A. Casero Jr教授课题组在Nat Rev Cancer（IF: 60.7）杂志上发表题为“Polyamines in cancer: integrating organismal metabolism and antitumour immunity”的文章 [1]。本文章的目的是向读者介绍多胺、多胺代谢、微生物群和饮食相互连接建立一个促进癌症的起始和进展的肿瘤微环境的许多方式。它还详细介绍了多胺代谢和功能可以成功靶向治疗的方式，包括特别增强抗肿瘤免疫反应。
主要结果：
通过协调生物合成、分解代谢和运输，多胺的动态平衡是一个严格调控的过程。生物合成和分解代谢酶已经在生物化学和结构上得到了很好的特征，除了很难获得精胺氧化酶(SMOX)的晶体结构。原核生物、酵母菌和锥虫的多胺转运系统也得到了很好的定义:然而，后生动物多胺转运的分子作用已被证明更加难以捉摸。通过对哺乳动物多胺转运体的生化研究，已经建立了模型，多胺转运体是能量依赖和饱和的，对底物具有很高的亲和力。证据表明，主动转运蛋白的基本作用依赖于膜电位。目前的哺乳动物运输模型没有一个包含所有可用的生化数据，这表明可能存在多种依赖于环境的机制。
癌细胞需要持续升高的细胞内多胺池来维持持续的增殖。这些升高的水平是通过增加生物合成、增加运输和减少分解代谢的结合来维持的，包括MYC、JUN、FOS、KRAS和BRAF在内的许多致癌基因都参与了这一维持。最值得注意的是，编码多胺生物合成的两种限速酶—鸟氨酸脱羧酶(ODC;由ODC1编码)和S-腺苷蛋氨酸脱羧酶(AMD1)，都是MYC的直接转录靶点。除了少数例外，几乎所有类型的癌症都表现出MYC表达的显著增加，无论是通过基因复制还是基因突变，这与通过ODC增加的多胺生物合成呈正相关。致癌信号及其与多胺代谢的相互作用的细节已经在其他地方报道过。
多胺的胞外来源。
除了在细胞内的高浓度，多胺也是细胞外环境的丰富组成部分，特别是在胃肠道中，胃肠道腔内的多胺来自于饮食、微生物群、胃肠道分泌物和上皮细胞的脱落。腔内多胺以毫摩尔浓度存在，并已被证明被全身细胞利用以支持生长，在体循环中留下微量摩尔浓度的多胺。
膳食多胺及其作用。植物和动物源食品是多胺的重要来源。亚精胺和腐胺通常在植物性食物和奶酪中含量最多，而精胺的水平往往在新鲜肉类中最高，包括红肉、猪肉和禽肉。亚精胺和精胺自然存在于食品中，而食品中腐胺含量高也可能是由于微生物发酵过程或污染造成的。各国膳食多胺摄入量不同，一般在140 ~ 390 μmol /d之间，其中腐胺所占比例最大。特别是，人们认为膳食亚精胺具有多种延长寿命的特性，包括对自噬、衰老和炎症的影响，尽管这些影响的确切机制尚不清楚。
图1：TME中多胺代谢、细胞外多胺摄取及来源的致癌调控
微生物群与多胺的相互作用。共生细菌和其他在人体特定的生态位定植和相互作用的微生物统称为人体微生物群。由于饮食或特定疾病状态改变了健康胃肠道系统的精细平衡，导致微生物失衡，通常与炎症和共生细菌屏障的破坏有关。这有助于微生物分子进入循环，在循环中，它们可以促进肿瘤的起始和进展，以及对某些治疗(包括免疫治疗)的反应，除了与它们直接接触的部位外，还可以在远处产生反应。重要的是，微生物群可以影响局部水平和系统水平的TME。即使在禁食条件下，肠腔内也很容易检测到多胺，因为下段肠道内的多胺大部分是由胃肠道微生物产生的。通过增加微生物群多胺的产生，减少促炎基因的表达，改善肠道屏障功能，膳食中添加益生菌可以延长小鼠的寿命。
多胺在TME中的作用。
淋巴细胞的功能。多胺参与了适应性免疫系统的功能，包括B细胞淋巴生成和活化以及T细胞活化。B细胞的活性可以在许多方面抑制肿瘤的发展，包括产生肿瘤反应性抗体和启动CD4+ T细胞和CD8+ T细胞。MYC的表达在整个B细胞的淋巴细胞生成和活化过程中都是必需的。由于MYC是ODC1表达的直接诱导因子，MYC表达的增加以及随后的多胺生物合成酶的表达发生在发育过程和B细胞受体激活之后。此外，补充精胺可以限制体外活化的B细胞的凋亡，提示多胺可以抑制活化后的B细胞克隆缺失。
免疫抑制微环境。TME通常具有免疫抑制作用，使恶性细胞逃避免疫监视。如前所述，多胺对B细胞和T细胞的正常功能都是必要的；然而，与非恶性组织相比，恶性肿瘤中多胺生物合成酶表达的增加以及精胺和亚精胺水平的升高与免疫抑制表型有关。角化细胞ODC表达的增加会抑制T细胞驱动的炎症反应—接触超敏反应，并促进表皮的癌变。具有免疫抑制表型的特殊细胞群需要高水平的多胺来支持其生长和代谢。肿瘤细胞和抑制性髓样细胞对L-精氨酸(多胺代谢前体)的消耗增加会降低其对细胞毒性T细胞增殖和功能的支持。
缺氧。低氧的TME在几个方面影响肿瘤细胞内多胺的稳态。低氧诱导因子1α (HIF1α)是一个主要的转录因子调节缺氧拯救程序。HIF1α转录程序的激活是增殖、侵袭性肿瘤的一个标志，它通过恢复TME的营养和氧气供应来保护细胞免受急性细胞死亡。缺氧条件刺激外源性多胺的摄取和通过ODC诱导细胞内多胺的生物合成，导致腐胺和亚精胺水平的增加。将HT-29结肠癌细胞暴露在细胞外精胺中，可增加缺氧引发的CD44 mRNA和蛋白表达水平的降低，CD44是一种细胞粘附分子，并以剂量依赖的方式增加了基质胶的侵袭，支持多胺在促进肿瘤细胞迁移、侵袭和转移方面的潜在作用。
图2：TME中多胺对免疫细胞的影响及其调节作用
协同靶向多胺代谢和免疫检查点阻断。
肿瘤细胞对多胺的相对依赖性增加，以及多胺在各种免疫细胞类型中的重要生理作用，使靶向多胺代谢通路成为一种可行的治疗策略。虽然已经为所有多胺生物合成酶设计了抑制剂，但迄今为止最成功的抑制剂是DFMO。DFMO通过共价结合ODC的活性位点，不可逆地抑制ODC，通常通过消耗腐胺和亚精胺导致细胞停滞。尽管DFMO在治疗非洲昏睡病方面非常成功，但作为单一的癌症药物，它只显示出较小的成功。在许多体内模型中，其细胞抑制特性成功地防止了肿瘤的形成，临床试验表明，低剂量的DFMO是安全的，足以降低多胺水平。DFMO也被评估为一种潜在的联合癌症治疗药物。当DFMO与无多胺饮食联合使用时，其体内效应最强，这表明DFMO与PTIs联合使用作为多胺阻断治疗(PBT)的有效性。早期PTIs要么剧毒，要么不能完全阻止多胺转运；然而，PTI化学的进展产生了抑制多胺运输的有效抑制剂，并具有最小的毒性。
图3：低氧和慢性感染/炎症微环境促进致癌多胺代谢
结论和展望：
多胺靶向治疗对肿瘤细胞的抗肿瘤作用是确定的。然而，新出现的数据表明，它们对癌症免疫和TME的其他因素的影响表明，它们的抗癌机制超出了直接操纵癌细胞中的多胺水平。虽然多胺在癌症相关免疫细胞群中的功能是一个积极的研究领域，但它们在TME中对其他细胞类型的调节作用仍有待充分研究。尽管在20世纪90年代有重要的研究涉及多胺生物合成在肿瘤侵袭和血管生成中的作用，但在过去十年中几乎没有报道。多胺水平升高可促进肿瘤周围血管内皮中血管内皮生长因子(VEGF)和基质金属蛋白酶的表达。此外，多胺促进缺氧诱导的内皮细胞凋亡，影响缺氧驱动的新生血管形成。这些数据表明，多胺在血管生成和转移中的潜在作用，值得进一步研究。
数据表明，缺氧TMEs中多胺代谢上调，这是固有的免疫抑制，为肿瘤细胞的免疫逃逸和耐受提供了机会，支持PBT靶向肿瘤异质性的潜力。最后，多胺的碱性性质可能在TME的pH缓冲和酸中毒中发挥作用，这是一个与肿瘤免疫原性密切相关的领域。关于转运体介导的多胺分离到囊泡的新知识也表明了溶酶体在pH缓冲中的作用，多胺的亚细胞定位可能在所有类型的细胞中都具有重要的功能含义，这表明需要改进确定多胺分布的方法。考虑到多胺的这些多面性、背景特异性的影响，充分概括TME的癌症模型系统将是有价值的工具，可以充分理解和验证多胺在TME中的作用，以及在生物体水平上治疗性调节多胺的潜在效用。
原文链接：doi: 10.1038/s41568-022-00473-2.
参考文献：
[1] Holbert CE, Cullen MT, Casero RA Jr, Stewart TM. Polyamines in cancer: integrating organismal metabolism and antitumour immunity. Nat Rev Cancer. 2022 Apr 27. doi: 10.1038/s41568-022-00473-2. Epub ahead of print. PMID: 35477776.
转自：生物医学科研之家
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