新冠病毒变异和未来预测
朱长太教授
（Email：zct101@163.com）
新型冠状病毒（2019-COVID）属于β属冠状病毒，基因组为线性单股正链的RNA病毒，共有29,000多个核苷酸，其基本结构包括RNA、核衣壳、包膜和各类结构蛋白等。新型冠状病毒是人类迄今为止已知的6种冠状病毒以外的另一种冠状病毒，因此称为新型冠状病毒。新型冠状病毒呈球形或椭圆形，直径大约是100nm左右。新冠病毒有4种主要结构蛋白，包括刺突蛋白（S蛋白）、包膜蛋白（E蛋白）、核衣壳蛋白（N蛋白）和膜蛋白（M蛋白），其中S蛋白包括S1亚基和S2亚基。新型冠状病毒可以通过S 1亚基的受体结合域与受体血管紧张素转换酶2（ACE2）结合，感染宿主细胞。病毒S蛋白氨基酸序列突变能改变S蛋白与宿主细胞受体的结合效率、从而影响病毒感染和传染性。S蛋白具有免疫原性，带有许多T淋巴细胞和B淋巴细胞表位，抗原识别位点的突变会导致中和抗体与抗原结合效能的变化，从而影响抗体中和效价，甚至发生抗原漂移与免疫逃逸现象。由此，负责编码S蛋白碱基的突变对于新冠病毒的免疫原性和传播性影响最为显著。
和其他病毒一样，新型冠状病毒的基因组在其增殖过程中不是一成不变的，而是自发随机发生突变。由于病毒在一次感染中，病毒要增殖几百万次，由此而存在产生突变的机会。尽管发生了随机突变，但绝大多数突变株却失去增殖功能，只有极少数突变株能生存下来。此外，新型冠状病毒也可发生基因重组而引起基因突变（不同病毒株之间发生基因片段重组，此种突变可引起较大幅度核酸碱基突变），如英国报告的Omicron XE是OmicronBA.1和Omicron BA.2重组混合体，而南非出现的OmicronBA.4是Omicron BA.1和OmicronBA.3之间的重组混合体。
到目前为止，世界卫生组织提出了5种重要的关切变异株（Variants of Concern, VOCs），包括B.1.1.7（Alpha变异株）、B.1.351（Beta变异株）、P.1（Gamma变异株）、B.1.617.2（Delta变异株）和B.1.1.529（Omicron变异株）。新出现的Omicron BA.2变异株多个基因位点发生了突变，病毒编码蛋白由此发生变化，其对受体亲和力、体外存活能力、病毒复制能力均有所增强，由此病毒株对人体的感染力明显增强（Omicron BA.2传播力比OmicronBA.1高66%，OmicronBA.1传播力比Delta变异株高77%，而Delta变异株传播力又比最初出现的Alpha病毒株高1倍左右）。但与此同时，Omicron BA.2毒力较早期新冠病毒有了明显下降。目前，在多数国家流行的为Omicron BA.2变异株，它拥有超过50个氨基酸突变，其中29个存在于S蛋白上。而最近在美国又出现了BA.2.12.1变异株，其S蛋白上有2个新的突变位点，分别是L452Q和S704L；BA.2.12.1是众多奥密克戎BA.2子变体中传播速度最快的病毒株。目前，奥密克戎BA.2.12.1变异毒株正在美国变得越来越普遍，美国约有五分之一的新病例是感染了BA.2.12.1。根据纽约州卫生部的数据，BA.2.12.1的传播力估计比BA.2还要高25%左右。此外，新近在南非出现的奥密克戎BA.4和BA.5也呈现更高的传播力，目前BA.4及BA.5已经扩散至全球共20多个国家，从而很有可能引发新一轮新冠疫情的风险。
新冠病毒变异有可能受到人为干预因素（防控）的影响。笔者先前研究表明，早在2020年2月29日后，新冠无症状感染发生率就已经呈现明显上升趋势（前后对比为：10.2% vs 33.5%）。而目前，人群中新冠病毒无症状感染率更是有了大幅增加，已高达90%左右。新冠疫情发生时，在外部干预情况下，携带毒力强的病毒株患者容易出现明显症状，因此被发现隔离，传播途径即被阻断；而一些弱毒株由于感染者无症状或者症状轻微，而导致其继续可以以隐匿方式传播扩散。
另外重要的一点是新冠病毒变异无可避免地受生物进化法则支配。新冠病毒变异后会突变成多种不同的病毒株个体，它们在感染群体的过程中存在竞争关系，只有那些传播力强的病毒株才可成为优势株。本文预测：未来可广泛传播的一定是那些传播力强且可隐匿性传播（容易突防）的病毒株，而那些传播力不强或不可隐匿传播的毒力较强病毒株将处于竞争劣势难以快速传播而不会形成大规模新冠疫情。
回顾以往，不难看出，在全世界范围内，引发疫情的新冠病毒株总是由传播能力更高的病毒变异株支配。由此，在未来新冠疫情防控工作中，我们特别要关注传播力高的病毒变异株。令人担心的是近来出现的奥密克戎XE、BA.2.12.1、BA.4及BA.5变异株均有更高的传播力（如BA.2.12.1传播基本再生指数R0高达12.5）；未来，这些变异株也应引起我们足够的重视。鉴于自然选择法则会持续驱使新冠病毒变异株进一步向传播力朝更高的方向发展，未来很有可能出现传播力更强的新冠病毒变异株。
新冠病毒变异给新冠疫情的防控工作带来更大挑战。新冠病毒持续增高的传播力，使得新冠疫情防控的成本不断加大。流行的新冠病毒株R0已从早期的2.5增加至目前的10以上。新冠病毒高的R0值加之隐匿性传播，使其很容易突破精准防控（以追踪感染者进行流行病学调查，并采取针对性措施），而引发疫情。既往事例说明，新冠病毒奥密克戎BA.2变异株（R0=10）曾多次突破精准防控而引发较大规模的新冠疫情。目前，在动态清零总原则下，为了控制奥密克戎变异株引发的疫情，很多情况下我们只有采取较以往更为严厉的防控措施才有可能扑灭疫情。
虽然新冠病毒传播力和毒力均明显发生变化，但从其遗传物质角度来说，新冠病毒自然变异幅度是仍然不大（每年发生突变碱基数低于0.3%），提示其基本生物学特征变化不大。国内外研究显示，虽然新冠病毒变异株可通过免疫逃逸引起感染，但目前各国开发的新冠疫苗仍能保持程度不同的免疫保护作用（提示不同新冠病毒突变株之间也存在一定程度的交叉免疫保护作用）。同时，基于初始病毒株核酸序列设计的核酸检测试剂目前尚能保持高度检测效能。
通过回顾新冠病毒的进化史，我们知道新冠病毒一个突出特征就是其生物学特性（毒力和传播力）变异性很快，甚至远高于流感病毒。笔者认为，变异快的原因除了新冠病毒自身因素之外，还与其感染基数巨大，获得传代机会多也有一定关系。未来，新冠病毒继续发生持续性变异是完全肯定的。由此，我们需要认真评估病毒变异对未来新冠感染性疾病防治工作的影响。
新冠病毒对人类健康群体危害性主要受两个因素影响：第一个因素是病毒的毒力，其次是病毒的传播力，二者缺一不可。根据这两个特性，笔者作了病毒未来出现各种变异可能性总结：
1. 病毒持续变异，其传播力增强而毒力减弱。这种情况可能性非常大。从Alpha突变株、Beta突变株、Gammma突变株、Delta突变株到Omicron突变株（BA.1~BA.5等），新冠病毒总的进化趋势是病毒传播力持续增强而毒力有所减弱，这一规律也符合生物进化法则。虽然，近年来各国也陆续发现其他一些毒力较强的新冠变异株，但均未引起大的流行。由此，本文认为未来新冠病毒变异很可能会继续朝着毒力更弱而传播力更强的方向发展。
2. 病毒虽有变异，但毒力和传播力变化不大。长期来看，这种情况有可能发生。从生物进化角度看，基因遗传存在均值回归现象，由此随着时间的推移，新冠病毒毒力和传播力变异最终将趋于平均化（两极化概率很小），生物特性变得较为稳定。由此，笔者认为未来新冠病毒变异最终将会出现一个平台期，新冠病毒的毒力和传播力趋于稳定。
3. 病毒变异后，传播力减弱而毒力变强。这种变异株引起新冠疫情可能性很小。如果未来出现这一变异株，则比较有利于疾病的预防工作。因为病毒毒力更强就意味着多数感染者会出现明显的临床症状，由此容易被暴露（传染源易受控制）。同时，由于病毒变异株传播性不强也有利于疾病的预防。由此，该变异株将来不会引起大的流行。
4. 病毒变异后，毒力和传播力均有所增强。出现这种变异株可能性非常小。虽然出现这一变异株的概率比较小（违背病毒进化自然规律），但它却是目前许多学者最担心的情况。笔者认为即便出现这种变异株，我们也可以对其进行有效防控。从概率学上来说，毒性更强的原代变异株必然发生在极少数个体（出现随机突变的概率在百万分之一以下）。由此，这种病毒变异株不可能一诞生就马上引发大规模新冠疫情。为了应对该变异株的威胁，我们应做到以下几点：首先，病毒毒力变强后必然导致感染者出现明显的临床症状，从而导致传染源容易被发现；其次，目前我国已经建立了比较完善的公共卫生监测体系并拥有成熟的基因测序和核酸检测等技术，使得引发聚集性疫情的变异株容易被发现而被控制；此外，由于有前期针对新冠病毒疫苗开发经验，使得我们在较短时间内就能开发出针对新病毒变异株疫苗，从而可为易感者建立较为有效的免疫保护屏障。
综上所述，本文认为：未来新冠病毒变异很可能继续朝毒力更弱而传播力更强方向进化，并逐渐趋向稳定；而未来出现毒力更强的新冠病毒变异株且能引起大范围疫情的可能性非常小。考虑到新冠病毒容易变异这一特点，未来我们仍要持续对其进行生物学监测，以了解其进化规律及对人类健康的影响并作出正确评估。
2022.5.8
转自：生物医学科研之家
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