Nature：体细胞突变率与哺乳动物的寿命成正比

原文题目：Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals

通讯作者：Iñigo Martincorena

第一单位：英国欣克斯顿威康桑格研究所

DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z

体细胞突变终生在健康细胞中积累。它们支撑着癌症的发展并且几十年来一直被推测会导致衰老。由于难以检测组织中单细胞或小克隆中存在的突变，直接研究正常组织中的体细胞突变一直具有挑战性。只有最近的技术发展，例如单细胞体外扩增成菌落、组织学单位的显微解剖、单细胞测序或单分子测序，开始使研究正常组织中的体细胞突变成为可能。

在过去的几年里，人类研究已经开始提供对体细胞突变率以及内源性和外源性突变过程在正常组织中的贡献的详细了解。这些研究还揭示了随着年龄的增长，一些人体组织如何被含有癌症驱动突变的突变细胞定植，以及这种克隆组成如何随着年龄和疾病而变化。除了一些初步研究外，其他物种的体细胞突变知之甚少。然而，体细胞诱变的比较分析将揭示物种间诱变过程的多样性，以及关于体细胞突变率的演变及其在癌症和衰老中的作用的长期存在的问题。

图 1：哺乳动物结直肠隐窝的体细胞突变负担。

关于体细胞突变率演变的长达数十年的假设与体重与癌症风险之间的关系有关。一些模型预测，癌症的风险应该与有转化风险的细胞数量成比例增加。然而，跨物种的体重和癌症风险之间似乎没有相关性。这种被称为佩托悖论的观察表明，体型更大的进化可能需要更强的癌症抑制机制的进化。是否通过降低体细胞突变率部分实现跨物种癌症风险的进化降低仍然未知。

关于体细胞突变率进化的第二个长期假设与提出的体细胞突变在衰老中的作用有关。多种形式的分子损伤，包括体细胞突变、端粒磨损、表观遗传漂移和蛋白质稳态丧失，都被认为会导致衰老，但它们的因果作用和相关贡献仍然存在争议。进化论预测，物种将进化出保护或修复机制来抵御威胁生命的损害，以尽量减少内在原因造成的死亡，但这种选择太弱，无法将衰老延迟到远远超过野外生物体的典型预期寿命。如果体细胞突变导致衰老，理论预测体细胞突变率可能与物种的寿命成反比。由于难以测量跨物种的体细胞突变率，这一预测在很大程度上仍未得到检验。

图 2：哺乳动物结肠的突变过程。

使用来自 56 个人的 208 个结肠直肠隐窝的全基因组测序，我们提供了对 16 种哺乳动物体细胞突变景观的见解。尽管他们的饮食和生活史不同，但我们在他们的突变谱中发现了相当多的相似之处。三个主要的突变特征解释了跨物种的光谱，尽管在特征 SBSB 的轮廓中具有不同的贡献和细微的变化。这些结果表明，至少在结直肠上皮细胞中，一组保守的突变过程主导着哺乳动物的体细胞突变。

这项研究最值得注意的发现是体细胞突变率与寿命的反比例关系——这是对衰老的体细胞突变理论的长期预测。一起考虑衰老的进化和机械模型为讨论这些结果对衰老的可能影响提供了一个框架。共同地，这些模型预测衰老是多因素的，多种形式的分子和细胞损伤导致有机体衰老，因为进化限制作用于这些过程的速率。体细胞突变率和寿命的反比例与体细胞突变导致衰老和体细胞突变率在进化上受到限制是一致的，尽管我们在下面讨论替代解释。这种解释也得到了研究报告的更有效的 DNA 修复在长寿物种中的支持。体细胞突变可能以不同的方式导致衰老。传统上，它们被提议通过对细胞健康的有害影响来促进衰老，但最近的发现质疑这一假设。相反，在衰老的人体组织中发现广泛的克隆扩增提高了一些体细胞突变通过驱动功能改变的细胞的克隆扩增而导致衰老的可能性。例子包括克隆性造血和心血管疾病之间可能存在的联系；肝病突变与胰岛素抵抗之间；以及海绵瘤和脑出血的驱动突变之间的关系. 关于体细胞突变和克隆扩增对年龄相关疾病和衰老表型的程度和影响的详细研究可能有助于阐明体细胞突变在衰老中的确切作用（如果有的话）。即使在体细胞突变和衰老之间建立了明确的因果关系，衰老也可能是多因素的。预计与衰老有关的其他形式的分子损伤与寿命也有类似的反相关性，事实上，据报道，这种反相关性与端粒缩短和蛋白质周转有关。

图 4：突变率亚型与物种寿命之间的关联。

需要考虑对观察到的体细胞突变率和寿命之间的反相关的替代非因果解释。另一种解释是细胞分裂率可以随寿命而变化，并解释观察到的体细胞突变率。可用的细胞分裂率估计值虽然不完善且仅限于少数物种，但并不容易支持这一论点（方法）。更重要的是，对人类的研究表明，细胞分裂率并不是人体组织中体细胞突变率的主要决定因素。对于观察到的反相关性的另一种解释可能是，选择会降低生殖跨度较长的物种的种系突变率，这反过来又会导致体细胞突变率和寿命的反相关。尽管对种系突变率的选择压力可能会影响体细胞突变率，但种系突变率不太可能严格决定体细胞突变率：人类的体细胞突变率比种系突变率高 10-20 倍，显示出跨细胞类型的变异性并受到影响通过额外的突变过程。总体而言，尽管种系和体细胞之间的速率不同，以及跨物种的不同突变过程的贡献不同，但体细胞突变率随寿命的变化很大，这表明体细胞突变率本身在进化上受到了限制，可能是通过对多个 DNA 的选择修复途径。尽管存在这些差异，但替代解释需要能够解释缩放的强度。

总之，这项研究提供了跨哺乳动物体细胞突变的详细描述，确定了共同和可变特征，并阐明了长期存在的假设。在生命之树和组织中，在生理学、生活史、基因组组成和诱变暴露明显不同的物种中，类似的研究有望改变我们对体细胞突变及其对进化、衰老和疾病影响的理解。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04618-z

转自：医学科研小坑 2022-05-16 22:00

文章来源于生物医学科研之家 ，作者森普