原创 A pioneer 生物医学科研之家 2022-05-08 20:49
导读
铁死亡是最近定义的一种调节性细胞死亡形式，在生化和形态上不同于传统的程序性细胞死亡形式，如细胞凋亡或坏死。它是由氧化性损伤的铁、活性氧和磷脂驱动的，最终导致线粒体损伤和膜完整性的破坏。许多细胞信号通路和分子参与了铁死亡的调节，包括控制细胞氧化还原状态的酶。铁死亡调节网络的改变可能导致包括癌症在内的各种疾病的发展。有证据表明，铁死亡通常在癌细胞中受到抑制，使它们得以存活和发展。然而，对常用化疗药物耐药的癌细胞似乎对铁死亡诱导剂高度敏感，这突显了铁死亡在癌症治疗中的巨大药理调节潜力。非编码RNA(NcRNAs)被认为是各种细胞过程的主要调节者，特别是在癌症中，它们与癌症的所有特征有关。最近的工作也证明了它们参与了铁死亡的分子控制。因此，以ncRNA为基础的疗法代表了一种令人兴奋的替代方法来调节铁死亡用于癌症治疗。本文综述了ncRNAs在调节癌症中铁死亡中的作用，并从潜在的治疗应用角度强调了其潜在的分子机制。
论文ID
题目：Non-coding RNAs and ferroptosis: potential implications for cancer therapy
译名：非编码RNA与铁性下垂：对癌症治疗的潜在意义
期刊：Cell Death & Differentiation
IF：15.828
发表时间：2022.4.14
通讯作者单位:格拉茨医科大学
DOI号：https://doi.org/10.1038/s41418-022-00998-x
Highlight
1.铁死亡是一种独特的铁依赖的氧化形式的调节性细胞死亡。
2.铁死亡在癌症中经常被抑制，支持其生长和进展。
3.富含铁的调控网络本质上是由ncRNAs调控的。
4.以ncRNA为基础的针对铁死亡的治疗药物是一种很有前途的新型抗癌药物。
主要内容
铁死亡：一种新近发现的细胞死亡的分子机制
铁死亡是一种铁依赖的氧化性细胞死亡形式，在生化和形态上不同于其他类型的调节性细胞死亡。铁死亡是由细胞膜中脂质的过度氧化破坏(过氧化)引起的。这一过程依赖于铁、活性氧(ROS)和含有多不饱和脂肪酸(PUFAs)的磷脂。
当位于两个碳-碳双键之间的双烯丙基氢原子从膜磷脂中的多不饱和脂肪酸中移除时，就会发生脂质过氧化。其结果是形成以碳为中心的磷脂自由基、磷脂过氧基和磷脂过氧物，磷脂过氧物是脂质ROS的一种形式。过氧化磷脂可与铁反应生成游离烷氧基和过氧基。这种形式的细胞死亡对铁的需求启发了铁死亡这个术语。如果没有转化为相应的酒精，磷脂过氧化物会与磷脂自由基一起，通过脱氢和与氧反应的过程进一步促进磷脂过氧化氢的形成。不受限制的脂质过氧化被认为是铁性下垂的标志。
铁死亡的发生与调节
脂质过氧化可由非酶过程和酶过程启动。非酶过程是由芬顿反应触发的，在芬顿反应中，铁和过氧化氢对自由基的形成和脂质过氧化的扩散起反应。
铁死亡的机制
LncRNAs在调节肿瘤中铁死亡中的作用
LncRNAs是一类长度超过200个核苷酸的异质性ncRNAs。它们在转录和转录后加工方面与mRNAs有许多相似之处。尽管被归类为ncRNA，但lncRNA的蛋白质编码潜力的相关性正在增长。然而，目前的证据推断，lncRNAs主要通过与其他各种分子如dna、rna和蛋白质的相互作用来调节细胞过程。与miRNAs相比，lncRNAs具有更广泛的相互作用体，还可以控制染色质结构、甲基化状态、miRNAs的隔离、蛋白质复合体的组装或破坏以及翻译后修饰。LncRNAs的另一个特征是其组织和条件特异性(例如，癌症特异性)表达模式。最早的lncRNAs，H19和Xist，在20世纪80年代和90年代被发现，但它们一直是例外，直到21世纪初，ncRNAs的特征开始超过蛋白质编码基因。失调的lncRNAs参与了癌症的所有特征，包括持续的血管生成和细胞代谢紊乱。此外，越来越多的证据表明，它们在铁死亡的调节中具有重要作用。
刺激铁死亡的lncRNAs
肿瘤抑制基因LncRNA P53RRA也被称为LINC00472，在包括肺癌、肝癌、结肠癌、肾癌和乳腺癌在内的多种癌症中表达下调。在肺癌中，它与胞浆中的Ras GTP酶激活蛋白结合蛋白1(G3BP1)相互作用。这种胞内P53RRA-G3BP1相互作用取代了G3BP1复合体中的P53。反过来，P53保留在细胞核中，导致细胞周期停滞、细胞凋亡和铁死亡。P53RRA通过影响包括SCL7A11下调在内的几个代谢基因的转录来促进铁死亡和凋亡。此外，P53RRA增加了依拉斯丁诱导的铁死亡、脂质ROS和铁浓度。
此外，Erastin上调了LncRNA GA结合蛋白转录因子β亚基1反义RNA 1(GABPB1-AS1)在肝癌细胞中的表达。它抑制GA结合蛋白转录因子β1(GABPB1)蛋白的翻译，GABPB1蛋白是转录激活剂核呼吸因子2的激活亚单位，也称为GA结合蛋白(GABP)。GABPB1蛋白表达下调导致过氧化还蛋白-5过氧化物酶(PRDX5)表达下调。由此产生的对细胞抗氧化能力的抑制会导致ROS和MDA的积累，并降低细胞的存活率。
NcRNAs参与了铁死亡的调节
铁死亡和ncRNAs的相互作用：癌症的治疗潜力
值得注意的是，这种形式的细胞死亡与许多病理过程有关，包括神经变性、肝和肺纤维化、脑、心脏、肾脏和器官移植的缺血再灌注损伤。然而，有重大证据表明，它与癌症特别相关。已有研究表明，间充质癌细胞和去分化癌细胞对肿瘤治疗和细胞凋亡具有抵抗力，对铁死亡诱导剂高度敏感。因此，诱导铁死亡(例如，通过药物操作)可能有助于克服肿瘤细胞对化疗的耐药性，因此在癌症治疗中具有巨大的潜力。几种专门诱导铁死亡的策略已经在测试中。一种选择是靶向参与癌细胞铁死亡的关键酶。例如，通过阻断SLC3A2和SLC7A11来抑制XC-系统的药理和遗传抑制已经在低毒的小鼠模型中显示出有希望的结果。同样，靶向FSP1是一种很有前途的方法，因为它与正常小鼠的发育无关，表明可能有广阔的治疗窗口。
以NcRNA为基础的治疗和输送系统
总结
最近，铁死亡作为一种独特的调节细胞死亡的形式，已经与许多疾病--尤其是癌症--有关。然而，研究者对铁死亡的了解仍然相当有限，还有许多悬而未决的问题。目前仍然不知道铁死亡和其他形式的受调控的细胞死亡之间的完整关系，这些细胞死亡具有一些共同的上游机制，如p53。此外，铁的氧化还原非依赖性作用以及其他金属(如铜)在铁死亡诱导中的作用也不完全被排除。此外，通过铁死亡导致细胞死亡的确切分子事件还不完全清楚。这一点在对脂质过氧化下游发生的分子事件的忽视中尤其明显，包括当激活的铁死亡不能再被抑制的关键时刻。最后，适用于活细胞和完整组织的铁死亡的特定标记物仍然缺乏。此外，ncRNAs是一组异质性的非编码转录本，具有特殊的调节和生物标志物能力。只有一小部分注释的ncRNA在铁死亡和癌症的背景下进行了研究。然而，目前的证据表明，在癌症中，铁死亡经常通过解除通常严格控制的ncRNA网络的调控而受到抑制，从而有助于癌细胞的生存和发展。因此，人工诱导铁死亡具有很大的治疗潜力。尽管还处于起步阶段，但这两个领域的新创新发现正在为成功应用新型铁死亡调节核糖核酸疗法在癌症中铺平令人兴奋的道路。
原文链接
https://doi.org/10.1038/s41418-022-00998-x
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