Nature子刊：利用微生物群防治癌症的研究现状

原创 与光 科研腔 2022-05-01 18:32

Nature子刊：

利用微生物群防治癌症的研究现状

近年大家发现

栖居于生物体内的微生物对生理有着深远影响

能改变整体的健康与疾病状态

例如人们肠胃道中的大量微生物

他们有能力影响消化、代谢、认知发育和功能

甚至免疫系统功能

而这今天篇综述关注的重点是，

肠胃道和其它生态位中的微生物在癌症发展中扮演的角色

在过去的十年中，癌症治疗领域最具革命性的进步之一是免疫疗法的使用，它几乎被整合进了每一种癌症的治疗中。具体来说，免疫检查点阻断(ICB)治疗显著提高了多种癌症类型的生存率。然而，ICB的全部治疗潜力还未完全实现，因为它并非对所有患者都能持久的存在疗效，相当大比例的患者表现出原发性或获得性耐药。因此需要寻找新的策略以克服对这种强大治疗形式的耐药。

目前研究已经确定了与ICB反应相关的宿主基因组以及分子生物标志物，一些证据表明，宿主体内微生物组，特别是胃肠道内的微生物，会影响其对ICB的反应。事实上，肠道微生物的组成似乎是预测ICB治疗反应和预后的因素。这些发现促使了微生物群相关治疗策略的发展，旨在调节患者肠道微生物及其功能，以增强临床对ICB的反应并消除治疗毒性。

一些干预策略，如肠道微生物组移植(FMT)，益生菌、抗生素治疗和饮食干预，已显示出调节肠道微生物组的早期前景。因此，描述肠道微生物相关的潜在分子机制对于发现未来可操作的靶点至关重要。

根据目前的研究，肠道内的微生物通过几个标志性机制影响宿主的免疫和对癌症治疗的反应。这些包括:(1)对肠道内其他微生物的影响，导致了肠道生态变化。(2)对肠壁包括肠细胞(例如诱导自噬和凋亡)和肠道相关淋巴组织的影响。（3）通过肠道激素的分泌对全身神经内分泌产生影响。(4)通过合成多胺和B族维生素影响代谢。(5)诱导对肿瘤相关抗原交叉反应的微生物抗原的免疫应答等。

肠道微生物影响全身免疫的临床前和临床证据十分普遍。例如，无菌小鼠免疫系统不成熟，缺乏成熟的二级和三级淋巴器官，无法对疫苗作出反应等。此外，广谱抗生素组合减少了胃肠道内细菌多样性，对化疗药物的疗效产生负面影响，如环磷酰胺或奥沙利铂，这两种药物都部分通过免疫机制起作用。

临床大量研究表明，与未接受抗生素治疗的患者相比，在ICB治疗前或治疗期间接受广谱抗生素治疗的癌症患者有更短的无进展生存期(PFS)和总生存期。这支持了一个假设，即一个不受干扰的和多样化的微生物群对有效的癌症免疫监测是必不可少的，同样，一个失衡的微生物群对癌症免疫周期有负面影响。有工作表明，在几种癌症类型中，与无癌症个体相比，癌症患者肠道中某些微生物类群的相对丰度有所增加(下图a)。虽然这些肠道微生物与癌变之间的因果关系尚未建立，但进一步研究显然是有必要的。此外，在已研究的几种癌症类型中，存在特定的微生物类群与ICB反应相关 (下图b)。

肠道中微生物类群失衡也与治疗毒性有关。这些发现为使用FMT治疗或靶向微生物调节治疗等技术、减少治疗相关毒性提供了机会。例如，在人类结直肠癌（CRC）的临床前模型实验中，FMT已被证明可以减轻5-氟尿嘧啶化疗的不良事件。FMT和吲哚-3-丙酸(一种具有细胞内信号转导活性的微生物代谢物)均被证明可以防止辐射相关的毒性，双歧杆菌给药则与降低CTLA-4相关的肠道毒性有关。

越来越多的证据表明，组织和肿瘤中的微生物和宿主细胞之间存在着跨多个领域的联系和相互作用，包括遗传学、局部免疫、代谢物和代谢相关分子模式（MAMPs）。这些都在肿瘤进展和抗肿瘤治疗反应中发挥作用。

肿瘤内微生物在肿瘤微环境（TME）的细胞内、肿瘤内、基质细胞和免疫细胞内定植，已有研究阐明肿瘤内微生物驱动癌变的几种机制。主要包括：寄生在组织中的微生物可能通过改变宿主基因组来促进肿瘤的发生，例如寄生在组织中的细菌可以通过表达基因毒素直接诱导DNA损伤；其二，可以通过诱导组织内的促肿瘤炎症环境促使肿瘤形成，有几个种类，如产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)、大肠杆菌、窄食单胞菌等能产生毒素，启动炎症反应和招募免疫亚群，共同促进局部组织的过度增殖；最后，微生物代谢的副产物也可以促癌。次生代谢产物，如次生胆汁酸、石胆酸和脱氧胆酸和分解产物，如醋酸盐、丁酸盐在一些癌症模型中，通过促进上皮间充质转化或细胞增殖发挥致癌作用。进一步为某些高风险饮食与消化道癌症发展之间的联系提供了机制基础。

目前已有一些手段可靶向癌症患者的肠道和肿瘤菌群，如FMT、特定益生菌、饮食益生元策略等。

随着微生物群作为健康和疾病的重要驱动因素的出现，现在出现了独特的机会，可以将肠道和其他微生物群的分析和研究转化为精确的癌症护理。个性化的癌症治疗将包括癌前组织或癌组织的组织病理学特征分析(由病理学家视觉分析)，以及通过靶向基因分型或NGS或蛋白质组分析(如RAS、MSH/MLH和HER-2)，以及免疫细胞分析(PD-L1、CD8和其他标志物)，以帮助指导治疗和评估反应。

癌症患者的精准医疗可以考虑以菌群为核心的干预策略

我们对宿主微生物在正常生理和疾病中的作用的理解在近年有了显著的发展，揭示了以肠道和其他小生境中的微生物为目标治疗疾病并最终促进整体健康的可能性。然而，这一领域还处于起步阶段，存在着巨大的潜力，需要进一步阐明这些微生物影响生理和病理过程的机制，以及寻找通过饮食干预和其他方法来靶向它们的手段。文章预计，在未来5至10年，肠道和其他微生物群分析和定位将成为综合癌症护理以及其他疾病管理的基本组成部分。