医学科研小坑 2022-05-04 22:12
以下文章来源于生物医学科研之家 ，作者A pioneer
导读
分化簇20(CD20)是一种完整的膜蛋白，主要表达于不同发育阶段的B淋巴细胞，少数表达于T淋巴细胞，通过调节钙离子内流、细胞周期进程以及同型BCR与其辅助受体之间的相互作用，发挥与B细胞抗原受体(BCR)和免疫微环境的联系。针对CD20的不同治疗性单抗根据CD20重新分布到脂筏中的能力被分成两类，这导致了巨大的反应差异。目前，多种抗CD20单抗已被批准用于治疗神经和神经肌肉疾病，具有良好的临床疗效。本文就抗CD20治疗神经和神经肌肉疾病的可能机制、研究进展和现有证据进行综述。
论文ID
题目：Distinct mechanisms underlying therapeutic potentials of CD20 in neurological and neuromuscular disease
译名：CD20在神经和神经肌肉疾病治疗潜力中的不同机制
期刊：Pharmacology & Therapeutics
IF：12.310
发表时间：2022.3.31
通讯作者单位:武汉大学
DOI号：https://doi.org/10.1038/s41392-022-00918-y
主要内容
分化簇20(CD20)是一种完整的膜蛋白，主要在B淋巴细胞上表达，在T淋巴细胞上很少表达。编码CD20的基因MS4A1属于跨膜4结构域家族A(MS4A)蛋白家族，由18个成员组成。MS4A基因簇主要位于人类染色体11q12上(小鼠为19号染色体)。CD20蛋白由四个跨膜螺旋(TM)、一个胞内环和两个胞外环(ECL)组成，胞内N端和胞外C端均有。连接TM3和TM4的ECL比另一个大，并且在其结构域内包含C167和C183残基之间的二硫键。CD20是一种非糖基化的磷酸蛋白，有三种不同的异构体(33、35和37 kDa)，可在其胞浆结构域的不同丝氨酸和苏氨酸残基上进行差异磷酸化。与静止期B淋巴细胞相比，CD20在增殖期恶性B淋巴细胞中的磷酸化水平增加，并且这种上调的表达允许针对CD20的单抗结合来启动肿瘤淋巴细胞的缺失。
CD20+淋巴细胞的生理和病理生理作用
在B淋巴细胞上，CD20在骨髓中的抗原非依赖性发育阶段和次级淋巴器官或组织中的抗原依赖性分化阶段都有表达。在骨髓B淋巴细胞发育的四个阶段，CD20表达在较成熟的B细胞上，从晚期的前B淋巴细胞开始，逐渐增强在未成熟的B淋巴细胞和幼稚的B淋巴细胞(成熟的B淋巴细胞)上。在离开骨髓后，成熟的B淋巴细胞驻留在外周淋巴器官中。在抗原刺激下，持续表达CD20的成熟B淋巴细胞被激活，成为效应细胞。CD20除了在外周血和淋巴器官的正常B淋巴细胞上表达外，在活化的B淋巴细胞表面也有表达，在记忆性B淋巴细胞表面甚至浆母细胞上也有表达，但在产生抗体的浆细胞(PC)中没有表达。
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CD20+淋巴细胞
抗CD20单抗的发展前景
目前共有两种类型的抗CD20单抗，用于抑制CD20+肿瘤和某些自身免疫性疾病的肿瘤进展和炎症反应。I型抗CD20单抗包括RTX、ocriszumab(OCR)、ofatumumab(OFA)和ublituximab(Ub)，在脂筏的区隔中优先靶向CD20。以抗CD20单抗(obinutuzumab，OBZ)为代表的II型抗CD20单抗主要针对非脂筏的CD20。
抗CD2 0单抗主要通过诱导1)抗体Fc结构域与效应细胞上的Fcγ受体(FcγR)连接产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用；2)激活补体C1q形成膜攻击复合体而产生补体依赖的细胞毒作用；3)线粒体caspase途径中的细胞凋亡直接在非caspase途径中死亡。虽然所有的抗CD20单克隆抗体针对的是相同的抗原，但它们都有各自偏向于CD20分子的结合表位和不同的作用机制和疗效。其中一些药物已被美国食品和药物管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMA)批准用于某些神经系统自身免疫性疾病，而其他一些药物仍在临床试验中。
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CD20表位及抗CD20单抗在神经肌肉疾病中的研究进展
CD20作为神经和神经肌肉疾病治疗靶点的临床意义
免疫治疗是自身免疫性疾病的主要治疗方法。在急性期，大多数患者采用大剂量糖皮质激素、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和肿瘤切除治疗，如果患者对先前的治疗反应不佳，则应用更强的免疫治疗，如抗CD20治疗、环磷酰胺和硼替佐米。对于有功能障碍或高复发风险的患者，建议使用糖皮质激素、疾病修正治疗(DMT)和免疫抑制剂来预防临床恶化。抗CD20治疗是治疗复发-缓解型MS(RRMS)的一种高效DMT，OCR是治疗PPMS的唯一药物。抗CD20药物是一种高效的免疫抑制药，适用于对传统免疫抑制剂无效的难治性患者。如今，抗CD20治疗倾向于作为治疗更多神经免疫性疾病的一线治疗。
CD20与多发性硬化症
MS是中枢神经系统最常见的慢性炎症性、脱髓鞘和神经退行性疾病，随着MS的进展可观察到3种主要表型。在MS的早期阶段，神经功能障碍的可逆性发作持续数天或数周(临床隔离综合征；RRMS)。随着时间的推移，不可逆的进行性临床表现和认知障碍(继发性进行性多发性硬化症，SPMS)发展。一小部分患者表现出从发病时开始的进行性病程(PPMS)。多发性硬化的典型病理特征是脑、脊髓和视神经形成脱髓鞘病变。
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B细胞在中枢神经系统炎症性疾病发病机制中的不同作用
总结
尽管迫切需要深入的机制研究，但CD20+淋巴细胞已被证明在与bcr信号转导和免疫病理相关的某些功能中发挥关键作用。抗CD20治疗的满意疗效进一步显示了CD20+细胞在神经和神经肌肉疾病中的突出地位。RTX在相对较高的水平上对CD20+细胞的杀伤作用有限，由于其对BBB的低穿透性，在中枢神经系统缺乏补体的情况下显示出较弱的疗效。乙二醇化的Fc结构域赋予Ub比RTX更强的ADCC，尽管有类似的免疫原性问题。尽管人源化OCR和OFA已被批准用于某些类型的多发性硬化，但关于其长期安全性的临床研究仍需评估某些严重不良事件的风险。OBZ提供了更好的安全性和耐受性，因为它是一种完全人类抗CD20的免疫球蛋白及其独特的作用机制，尽管更多关于OBZ作为治疗神经和神经肌肉疾病的研究仍在进行中。
此外，由于某些CD20+细胞具有抗炎作用，新一代抗CD20单抗可能基于一定的协同作用而开发，在维持抗炎CD20+细胞的同时选择性地删除炎症CD20+靶细胞。针对CD20和CD3的双特异性抗体已经为淋巴瘤创造了出来，它们可以招募T淋巴细胞来提高疗效，并代表了一种新的治疗选择。此外，还应考虑到管理方法和成本。总体而言，抗CD20治疗神经系统自身免疫性疾病前景广阔，但还需要进行更多的基础研究和临床试验。
原文链接
https://doi.org/10.1038/s41392-022-00918-y
