来了！预测免疫治疗响应的大手笔研究

小张聊科研 2022-05-05 13:55

以下文章来源于i生信 ，作者橘子

尽管肿瘤的免疫治疗给患者提供了新的治疗希望且取得了一些成功，但是仅有小部分患者真正的从免疫治疗中受益，且不同类型肿瘤的响应率差异很大。在这个背景下，今天橘子给大家带来了一篇美国德州大学2022年1月份发表于NC上的文章，这篇文章探究了可以预测免疫治疗响应的生物标志物，并确定了可以扩大免疫检查点疗法响应率的治疗靶点。

关于免疫治疗响应的预测标志物，前人文献中已经报道过很多，如基因组水平的TMB，转录组水平的PD-1的表达等。那这篇同样是做预测标志物的文章，为什么还能发NC呢？从下面这个流程图中可窥一斑，以往的预测标志物（1）没有考虑肿瘤基因/途径与免疫治疗响应之间的关系，（2）忽略了肿瘤间及肿瘤内部的不同，（3）未提供能提升免疫检查点疗法响应率的治疗靶点，未在临床意义上进行拔高。接下来，我们就一起来深入了解下作者的神操作吧。

STEP1：预测与MHC I通路相关的基因和通路

抗PD -1治疗的疗效取决于MHC I（主要组织相容性复合体I类分子）在癌细胞表面的新抗原呈现，因此作者假设基因网络中任何接近MHC I类基因的基因畸变都可能导致MHC I类抗原加工和呈递通路(即MHC I通路)的失调，并影响肿瘤对抗pd1的反应。

作者将一些已知的直接参与MHC I通路的基因及已知与抗pd -1治疗无响应有关的基因及已知的癌细胞和T细胞相互作用相关的关键基因纳入了分析，探究了这些基因与MHC I类基因的功能相关性(即MHC I关联评分)，MHC I关联评分较高的基因异常更可能下调MHC I通路。

作者基于GSEA分析评估通路中的基因在一个按MHC I关联评分排序的基因列表中的分布，进一步探究了与MHC I相关的通路，结果显示，几个已知的与抗pd -1治疗反应相关的通路位于作者预测列表的顶部，进一步说明了结果的准确性。

STEP2:一些癌症基因作为网络中心与抗pd -1治疗的反应有关

作者通过分析KEGG癌症通路的328个癌症相关基因，进一步发现许多癌症通路基因位于预测列表的顶部，结果表明许多癌症基因及其相关通路可能与MHC I通路和患者对抗pd -1治疗的反应密切相关。作者进一步探究了癌症相关基因的hub score，结果发现一些癌症相关基因在分子网络中扮演枢纽的角色。

STEP3：挖掘TCGA数据以识别与抗pd -1反应相关的遗传变异和通路

作者在对TCGA数据分析发现，平均每一种癌症类型中，大约有800个免疫阳性和阴性的MHC I相关基因，且不同疾病中MHC I相关基因与免疫浸润的相关性并不完全一致，进一步说明，抗pd -1治疗反应或耐药性的分子机制可能与组织和谱系有关。

作者进一步探究了TCGA中TOP免疫阳性和阴性的MHC I相关基因的点突变和拷贝数变化，以识别可能与每种癌症类型中抗pd -1治疗反应或耐药性相关的基因畸变，结果发现，一些已知的与抗pd -1治疗耐药性相关的遗传畸变被鉴定，再次证明了结果的准确性。

STEP4：联合抗pd -1治疗的潜在治疗靶点

作者推测，针对其关联预测列表中的一些TOP基因和通路的治疗可能会克服耐药性，并拓宽抗pd1治疗的临床应用，如通过抑制选择的TOP免疫阴性MHC I相关基因的表达可以增强免疫浸润，使它们成为抗pd -1联合治疗的潜在治疗靶点。作者基于DGIdb数据库编预测了可以靶向这些TOP的免疫阴性MHC I相关基因的化合物，这些化合物可以作为潜在的用于联合抗pd -1治疗的药物，作者发现，分析预测出的一些化合物，目前正在与抗pd -1治疗联合进行临床试验。此处应有掌声~~~~~

STEP5：开发与患者对抗pd -1治疗的反应相关的MHC I相关免疫评分

在文章的最后，作者开发并验证了可以用来预测癌症患者对抗pd1治疗响应的signature。并与其他三种最近提出的方法(IMPRES、TIDE和GEP)进行了比较，进一步验证了其预测性能的优越性。

总结

（1）本文也延续了高分文章的一贯作风：不仅提供潜在的靶点，还提供潜在的药物信息，提升了文章的临床意义。

（2）如何应用这篇文章的结果，这里我们简单整理几条：

1）在筛选主角基因，尤其是与联合免疫疗法相关研究方向的主角基因，可以从文章提供的TOP基因中进行筛选。

2）同理，核心通路的选择也可以参考。

3）一个新的可用于免疫治疗响应的score方法。