STTT | 意外的新作用！沈阳农业大学陈启军团队发现双氢青蒿素可以调节免疫细胞异质性

编者按

青蒿素 (ART) 和双氢青蒿素 (DHA) 除了具有显著的抗疟疾作用外，还可以有益地调节宿主免疫系统；然而，潜在的分子机制仍不清楚。
2022年7月11日，沈阳农业大学陈启军团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线题为“Dihydroartemisinin regulates immune cell heterogeneity by triggering a cascade reaction of CDK and MAPK phosphorylation”的研究论文，该研究报告 DHA 选择性诱导 T 细胞活化，Ki67+CD4+ T 细胞、CD25+CD4+ T 细胞、产生干扰素 (IFN)-γ 的 CD8+ T 细胞、Brdu+ CD8+ T 细胞和中性粒细胞的比例增加，这被发现可以增强对实验性疟疾的细胞免疫并克服小鼠的免疫抑制。
该研究进一步揭示了 DHA 通过促进脾脏中丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 和激活蛋白 1 的磷酸化来上调细胞增殖相关蛋白的表达。该研究首次提供了强有力的证据，表明 DHA 通过磷酸化的 CDK 和 MAPK 选择性诱导脾 T 细胞亚群的扩增，以增强非病理或病理条件下的细胞免疫反应。这些数据显著加深了对 DHA 介导的免疫调节机制的认识。

双氢青蒿素 (DHA) 是青蒿素 (ART) 的衍生物，具有比 ART 更稳定的抗疟作用；因此，它已被广泛用于疟疾的临床治疗。因发现ART而获得诺贝尔奖的屠呦呦提出，DHA也可以探索治疗其他疾病，包括狼疮肾炎和红斑狼疮。越来越多的证据表明，DHA 除了具有抗寄生虫功效外，还具有免疫调节特性。

最近，据报道 DHA 可治疗结肠炎相关的结直肠癌和银屑病，这可能在调节 T 辅助细胞/T 调节细胞平衡和抑制炎症方面发挥作用。还发现 DHA 可诱导脾脏干扰素-γ (IFN-γ)+ CD8+ T 细胞的扩增，并上调肿瘤微环境中的 IFN-γ 表达。此外，DHA 通过增强调节性 T 细胞 (Tregs) 的抑制功能来改善炎症。尽管 DHA 有益调节宿主免疫系统的确切机制尚未完全清楚，但推测可能涉及 DHA 诱导的丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 激活。

三个主要的 MAPK 家族，包括经典的 MAPK（也称为 ERK）、C-Jun N 末端激酶 (JNK) 和 p38 激酶，构成了调节细胞分裂和分化的信号级联。AP-1 家族成员是 MAPK 依赖性信号级联的关键调节因子，已知其参与细胞增殖和分化的调节。阻断 AP-1 会导致关键 G1 细胞周期调节因子的表达减少和细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制因子增加，从而导致 CDK2 和 CDK4 活性降低，从而导致细胞周期停滞在 G1 期。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
真核细胞受一种复杂的机制控制，该机制控制增殖速度和通过周期阶段 G1、S、G2 和 M 的有序进展，这些阶段受与细胞周期蛋白结合的 CDK 特异性调节。当 CDK 活性低时，微型染色体维持 (MCM) 复合体 2-7 (MCM 2-7) 是 CDK 的底物，被加载到复制起点上，形成复制前复合体；因此，细胞开始从晚期 M 期分化为 G1 期。启动后，MCM2-7 与 DNA 上的复制酶一起爬行，从而可能充当复制解旋酶以促进分叉进程。此外，CDK 可以磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白，释放 E2F，导致 Ki67 的表达增加，Ki67 是一种促进细胞周期进程的增殖标志物，也称为 MKI67。本研究的目的是进一步揭示免疫调节特性并破译DHA的潜在分子机制。数据表明，DHA 通过增强 MAPK-AP1-CDKs-Ki67 介导的细胞周期信号传导和增加脾 CD4+ T 细胞中 CDK、MCM 和 Ki67 的表达来促进脾免疫细胞的积累。因此，已经建立了 DHA 和 MAPK/CDK 控制的细胞增殖之间以前未被识别的关联。
参考消息：
https://www.nature.com/articles/s41392-022-01028-5

转自：硕博一线

如有侵权，请联系本站删除！