国自然落榜警钟：选对申请方向，临床为舵

在策划国家自然科学基金项目标书时，首要步骤往往被视为选定疾病研究领域，这一观念既含真理亦存误区。误区在于，许多人倾向于选择过于宽泛或表面化的临床方向，缺乏必要的深度与精确性。

实际上，创新性的临床问题探究可归结为两大路径：一是对临床现象的深入科学剖析，二是探究疾病风险与致病机制的内在联系。针对前者，研究者需深入临床一线，收集并分析病例资料，运用统计学手段揭示潜在规律，如特定药物长期使用的患者群体中某疾病发病率异常，或某疾病在特定年龄段患者中的预后不良现象。随后，通过采集临床样本或构建模拟该临床特征的动物模型进行基因测序等实验，从而确立并深化这一临床研究方向。

面对病历量不足或分析未获显著成果的情况，一个有效的策略是转向PubMed等学术资源平台，探索近1至2年内本领域内已发表的临床统计类文献。这一步骤旨在寻找那些具有启发性的临床问题。首先，应细致审视这些文章中的统计结果，特别是风险因素部分，比对是否与自己在临床实践中观察到的现象相吻合，或是否有某些因素特别符合我国的医疗环境和患者特征。

随后，针对筛选出的风险因素，进一步利用PubMed进行深入检索，同时查阅国家自然科学基金中标项目的数据库，查看是否已有相关研究聚焦于这些风险因素及其相关的临床方向。如果发现该领域尚存研究空白或需进一步验证，那么就可以考虑将这一方向作为研究课题。

最后，为了验证或探索这些风险因素的具体作用机制，研究者需采集具有这些风险特征的患者临床样本，或构建相应的动物模型，并对其进行组织测序等实验分析。这样的研究路径不仅能够填补现有知识空白，还可能为临床实践和疾病预防提供新的见解和策略。

临床问题的细化之所以重要，是因为它能借鉴CNS（Cell, Nature, Science等顶级期刊）研究的选题模式，这些研究往往聚焦于与日常生活紧密相关的风险因素，如肥胖、熬夜等，这样的选题既新颖又接地气，容易吸引专家的注意。在众多标书中，若能将疾病研究具体化到某一特定患者群或具体机制，将使研究内容更加立体、生动，从而在众多申请中脱颖而出。

确定临床现象后，分组及高通量测序是后续研究的基石。面对测序结果中的众多差异基因，核心分子的选择成为关键。通过分析生信报告，关注那些在关键通路上富集的差异基因，尤其是高表达基因，因其更易于验证。同时，验证这些基因与临床特征的相关性，能增强分子选择的临床意义。在选择调控关系时，优先考虑上游基因和主干通路分子，以确保研究的全面性和逻辑性。

此外，创新性是主角基因选择的另一要点，需避免与已有大量研究或高水平文章重复的分子，同时选择学术界无争议或争议较小的基因。通过分子查新，确保研究的新颖性，具体可参考相关研究结果数量，并结合系统深入的研究文献来最终确定目标分子。

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