STTT | 同济大学房健民/秦环龙/高华发现肿瘤干细胞新的膜标记物，具有治疗癌症潜力

癌症干细胞 (Cancer stem cells, CSCs) 被认为与癌症的起始、生长、复发、转移和耐药有关因此，靶向CSCs是一种有效的肿瘤治疗方法。然而，很少有具有功能胞外结构域的CSC特异性靶点用于开发抗体药物。

2022年10月14日，同济大学房健民、秦环龙和高华合作在Signal Transduction and Targeted Therapy 杂志在线发表题为“Targeting TM4SF1 exhibits therapeutic potential via inhibition of cancer stem cells”的研究论文，该研究证实跨膜4L6家族成员1 (transmembrane 4 L six family member 1, TM4SF1) 是CSCs的细胞膜标记物，靶向TM4SF1功能胞外结构域的单克隆抗体 (monoclonal antibodies, mAb) 可以抑制CSCs。

之前研究表明，TM4SF1偶联盘状蛋白结构域受体酪氨酸激酶1 (discoidin domain receptor tyrosine kinase 1, DDR1) 在I型胶原刺激下激活了JAK2-STAT3信号。这种非典型的DDR1信号通过诱导SOX2和NANOG的表达维持CSC特征的表现，并驱动多器官转移。

该研究通过对16种癌症及其邻近正常组织的免疫组化染色，结果显示TM4SF1在肿瘤细胞膜上高表达，但在正常细胞上未检测到表达。然后检查了TM4SF1和CSCs之间的关系。发现TM4SF1high的MDA-MB-231人乳腺癌细胞中CD44high/CD24low (目前已知的CSC标记)细胞多于TM4SF1low的MDA-MB-231细胞。TM4SF1high的MDA-MB-231细胞和H460人类肺癌细胞在串联传代后形成的肿瘤球比相应的TM4SF1低细胞形成的肿瘤球更多。在各种人类癌症细胞系中也得到了类似的结果，包括乳腺癌细胞系(肺转移MDA-MB-231和MDA-MB-453)、黑色素瘤细胞系(A375和A2058)和肺癌细胞系(H2030和H1975)。此外，多能性因子在各种人类癌细胞系的TM4SF1高细胞中被上调。这些结果表明TM4SF1是CSCs的细胞膜标记物。

此外，研究人员利用利用序列限制性稀释移植试验来确定肿瘤起始细胞 (tumor-initiating cells, T-IC) 的频率。与TM4SF1low的MDA-MB-231细胞相比，注射入小鼠的TM4SF1high的MDA-MB-231细胞表现出更快的肿瘤生长、更高的T-IC频率和更短的潜伏期)。值得注意的是，TM4SF1high或TM4SF1low细胞形成的原发肿瘤中保持了TM4SF1的表达，表明CSCs稳定地保持了TM4SF1的高表达。不仅如此，在TM4SF1高的MDA-MB-231细胞形成的原发肿瘤中，诸如CD44high/CD24low、CD133、NANOG、POU5F1和SOX2的表达高于tm4sf1低的MDA-MB-231细胞形成的原发肿瘤，表明TM4SF1高表达稳定地维持了CSC性状。

为了检验TM4SF1high细胞的干细胞是否能够稳定地传递给后代，研究人员进行了二次和第三次移植试验。与TM4SF1low细胞相比，TM4SF1high细胞肿瘤生长更快，T-IC频率更高，潜伏期更短。

TM4SF1是CSC治疗的一个新分子靶点（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

研究人员进一步检验TM4SF1high细胞是否需要高表达TM4SF1来拥有和维持CSC功能，通过沉默TM4SF1high MDA-MB-231细胞中的TM4SF1，发现球形成、肿瘤生长、T-IC频率和转移减少。此外，TM4SF1的耗尽延长了原位注射后的潜伏期和生存时间。这些结果表明，TM4SF1的高表达是CSC特性拥有和保持的充分必要条件。因此，TM4SF1可能是特异性消除CSCs的治疗靶点。

总的来说，这项研究证明TM4SF1是CSCs的细胞膜标记物，其功能胞外结构域也能增强CSC的功能。因此，TM4SF1是抗CSC药物的天然和优秀靶点。FC17-7通过与TM4SF1的ECL1结合，阻断TM4SF1与DDR1的相互作用，抑制JAK2-STAT3信号，降低SOX2和NANOG的表达。此外，FC17-7在体外抑制肿瘤的形成，在体内抑制乳腺癌转移，提示FC17-7是一种潜在的抗CSC治疗癌症的药物。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-022-01177-7

转自：“iNature”微信公众号

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